左右対称ゲートウェイ反射：左右対称性炎症の発症機構

• 研究課題/領域番号: 21K07062
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 長谷部 理絵 (山崎 理絵 / 長谷部理絵) 生理学研究所, 生体機能調節研究領域, 特任准教授 (70431335)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 多発性左右対称性（遠隔）炎症 / 神経-免疫連関 / ゲートウェイ反射 / 関節炎 / 関節リウマチ / 左右対称性（遠隔）炎症 / IL-6アンプ / 神経回路 / 左右対称性炎症

研究開始時の研究の概要

関節リウマチなどの炎症性疾患では左右対称性の病変が起こる。その原因の一つとして神経回路の関連が示唆されているが、左右対称性炎症を誘導する神経回路や炎症に関連する分子機構についてはほとんど解明が進んでいない。申請者らは、左右対称性関節炎モデルマウスにおいて、ATPを介した感覚神経回路の活性化が左右対称性炎症を誘導することを明らかにした。本研究では同神経回路の特異マーカーを同定し、その機能を明らかにすることにより、左右対称性炎症の病態発生の分子機構を解明する。また、関節局所における感覚神経回路の活性化を制御することにより、左右対称性炎症性疾患の治療法開発へとつなげる。

研究成果の概要

関節リウマチなどの炎症性疾患で遠隔部位に生じる多発性左右対称性炎症病態の分子機構として「遠隔炎症ゲートウェイ反射」を発見した。遠隔炎症ゲートウェイ反射では、感覚神経-脊髄PENK+介在神経のクロストークにより、遠隔部位の関節で感覚神経終末よりATPが分泌され、炎症が誘導される。同神経回路のマーカー分子を同定するために、シングルセルRNAseq解析により候補遺伝子XとYを抽出した。ケモジェネティクスによりL5脊髄のPENKまたは遺伝子X発現神経細胞を活性化すると、遠隔炎症ゲートウェイ反射で誘導される感覚神経の活性化、滑膜でのIL-6アンプの活性化、MHCクラスII+細胞増殖が再現された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ゲートウェイ反射は、私たちの研究グループが発見した神経-免疫連関による新規の炎症病態調節機構である。そのうち遠隔炎症ゲートウェイ反射は、関節リウマチや乾癬など複数の炎症性疾患でみられる多発性炎症病態を説明しうる現象である。遠隔炎症ゲートウェイ反射を調節する神経ネットワークを理解することにより、末梢感覚神経-脊髄介在神経を介した神経-免疫連関の新たな概念を提唱できる。また、本研究で発見した神経細胞の機能マーカー分子を用いて、神経回路を制御することにより、炎症性疾患の新規治療法開発へとつながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Gateway reflexes describe novel neuro-immune communications that establish immune cell gateways at specific vessels (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiroki、Hasebe Rie、Murakami Kaoru、Sugawara Toshiki、Yamasaki Takeshi、Murakami Masaaki
  • 雑誌名: Bioelectronic Medicine 巻: 9 号: 1 ページ: 24-24
  • DOI: 10.1186/s42234-023-00126-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An inflammatory bowel disease-associated SNP increases local thyroglobulin expression to develop inflammation in miniature dachshunds (2023)
  • 著者名/発表者名: Teoh Yong Bin、Jiang Jing-Jing、Yamasaki Takeshi、Nagata Noriyuki、Sugawara Toshiki、Hasebe Rie、Ohta Hiroshi、Sasaki Noboru、Yokoyama Nozomu、Nakamura Kensuke、Kagawa Yumiko、Takiguchi Mitsuyoshi、Murakami Masaaki
  • 雑誌名: Frontiers in Veterinary Science 巻: 10 ページ: 1192888-1192888
  • DOI: 10.3389/fvets.2023.1192888
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GM-CSF Promotes the Survival of Peripheral-Derived Myeloid Cells in the Central Nervous System for Pain-Induced Relapse of Neuroinflammation (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama Shiina、Yamamoto Reiji、Murakami Kaoru、Takahashi Nobuhiko、Nishi Rieko、Ishii Asuka、Nio Kobayashi Junko、Abe Nobuya、Tanaka Kumiko、Jiang Jing Jing、Kawamoto Tadafumi、Iwanaga Toshihiko、Shinohara Yuta、（４名省略）、Kubota Shimpei I、（４名省略）、Murakami Masaaki
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 211 号: 1 ページ: 34-42
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200567
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In situ Microinflammation Detection Using Gold Nanoclusters and a Tissue-clearing Method (2023)
  • 著者名/発表者名: Naim Fayrouz、Hasebe Rie、Hojyo Shintaro、Shichibu Yukatsu、Ishii Asuka、Tanaka Yuki、Tainaka Kazuki、Kubota Shimpei、Konishi Katsuaki、Murakami Masaaki
  • 雑誌名: BIO-PROTOCOL 巻: 13 号: 7 ページ: 7-7
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.4644
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A point mutation in GPI-attachment signal peptide accelerates the development of prion disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Atsushi、Hirata Tetsuya、Shimazaki Taishi、Munesue Yoshiko、Aoshima Keisuke、Kimura Takashi、Nio-Kobayashi Junko、Hasebe Rie、Takeuchi Atsuko、Matsuura Yuichi、Kusumi Satoshi、Koga Daisuke、Iwasaki Yasushi、Kinoshita Taroh、Mohri Shirou、Kitamoto Tetsuyuki
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 145 号: 5 ページ: 637-650
  • DOI: 10.1007/s00401-023-02553-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zoobiquity experiments show the importance of the local MMP9-plasminogen axis in inflammatory bowel diseases in both dogs and patients. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamasaki, Noriyuki Nagata, Toru Atsumi, Rie Hasebe, Yuki Tanaka, Izuru Ohki, Shimpei Kubota, Yuta Shinohara, Yong Bin Teoh, Nozomu Yokoyama, Noboru Sasaki, Kensuke Nakamura, Hiroshi Ohta, Takehiko Katsurada, Yoshihiro Matsuno, Shintaro Hojyo, Shigeru Hashimoto, Mitsuyoshi Takiguchi, Masaaki Murakami.
  • 雑誌名: International immunology 巻: - 号: 7 ページ: 313-326
  • DOI: 10.1093/intimm/dxad006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dupuytren's contracture-associated SNPs increase SFRP4 expression in nonimmune cells including fibroblasts to enhance inflammation development. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Kida, Jing-Jing Jiang, Yuichiro Matsui, Ikuko Takahashi, Rie Hasebe, Daisuke Kawamura, Takeshi Endo, Hiroki Shibayama, Makoto Kondoh, Yasuhiko Nishio, Kinya Nishida, Yoshihiro Matsuno, Tsukasa Oikawa, Shimpei Kubota, Shintaro Hojyo, Norimasa Iwasaki, Shigeru Hashimoto, Yuki Tanaka, Masaaki Murakami.
  • 雑誌名: International immunology 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokine and chemokine multiplex analysis-based exploration for potential treatment and prognostic prediction in large-vessel vasculitis: A preliminary observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Nobuya、Kono Michihiro、Kono Michihito、Katsuyama Takayuki、Ohmura Kazumasa、Sato Taiki、Karino Kohei、Fujieda Yuichiro、Kato Masaru、Hasebe Rie、Murakami Masaaki、Atsumi Tatsuya
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 1066916-1066916
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.1066916
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic neuropsychiatric effect of stress-induced microglial interleukin 12/23 axis in systemic lupus erythematosus (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Nobuya、Tarumi Masato、Fujieda Yuichiro、Takahashi Nobuhiko、Karino Kohei、Uchida Mona、Kono Michihito、Tanaka Yuki、Hasebe Rie、Kato Masaru、Amengual Olga、Arinuma Yoshiyuki、Oku Kenji、Sato Wakiro、Tha Khin Khin、Yamasaki Miwako、Watanabe Masahiko、Atsumi Tatsuya、Murakami Masaaki
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 81 号: 11 ページ: 1564-1575
  • DOI: 10.1136/ard-2022-222566
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ATP spreads inflammation to other limbs through crosstalk between sensory neurons and interneurons (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasebe, R., K. Murakami, M. Harada, N. Halaka, H. Nakagawa, F. Kawano, Y. Ohira, T. Kawamoto, F.E. Yull, T.S. Blackwell, J. Nio-Kobayashi, T. Iwanaga, M. Watanabe, N. Watanabe, H. Hotta, T. Yamashita, D. Kamimura, Y. Tanaka, and M. Murakami
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 219 (6) 号: 6
  • DOI: 10.1084/jem.20212019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] BBBにおける免疫細胞の侵入口形成機構, ゲートウェイ反射について. (2022)
  • 著者名/発表者名: 西 李依子, 村上 薫, 長谷部 理絵, 村上 正晃
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 40(12) ページ: 1544-1548
• [雑誌論文] Gateway Reflex and Mechanotransduction (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama S, Tanaka Y, Hasebe R, Hojyo S, Murakami M.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 12 ページ: 780451-780451
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.780451
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sjogren's syndrome-associated SNPs increase GTF2I expression in salivary gland cells to enhance inflammation development. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama S, Nakagawa I, Jiang JJ, Matsumoto I, Chiorini JA, Hasegawa Y, Ohara O, Hasebe R, Ota M, Uchida M, Kamimura D, Hojyo S, Tanaka Y, Atsumi T, Murakami M.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 33 号: 8 ページ: 423-434
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gateway reflexes, neuronal circuits that regulate the gateways for autoreactive T cells in organs that have blood barriers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchida M, Yamamoto R, Matsuyama S, Murakami K, Hasebe R, Hojyo S, Tanaka Y, Murakami M.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: dxab022 号: 2 ページ: 59-65
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rhodobacter azotoformans LPS (RAP99-LPS) Is a TLR4 Agonist That Inhibits Lung Metastasis and Enhances TLR3-Mediated Chemokine Expression. (2021)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Kamimura D, Hasebe R, Uchida M, Abe N, Yamamoto R, Jiang JJ, Hidaka Y, Nakanishi Y, Fujita S, Toda Y, Toda N, Tanaka H, Akira S, Tanaka Y, Murakami M.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 12 ページ: 675909-675909
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.675909
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The Gateway Reflex: a novel neuro-immune mechanism regulating tissue specific inflammatory diseases (2024)
  • 著者名/発表者名: Rie Hasebe, Kaoru Murakami, Takeshi Yamasaki, Masaaki Murakami
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] An inflammatory bowel disease-associated SNP increases local thyroglobulin expression to develop inflammation in Miniature Dachshunds (2024)
  • 著者名/発表者名: Yong Bin Teoh, Jing-Jing Jiang, Takeshi Yamasaki, Noriyuki Nagata, Toshiki Sugawara, Rie Hasebe, 4 authors, Mitsuyoshi Takiguchi, and Masaaki Murakami
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Zoobiquity experiments show the importance of the local MMP9-plasminogen axis in inflammatory bowel diseases in both dogs and patients. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamasaki, Noriyuki Nagata, Toru Atsumi, Rie Hasebe, 13 authors, Mitsuyoshi Takiguchi, Masaaki Murakami.
  • 学会等名: JSICR/MMCB2023合同シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] 遠隔炎症ゲートウェイ反射：ATPを介した感覚神経-介在神経クロストークによる遠隔部位での左右対称性関節炎誘導機構. (2023)
  • 著者名/発表者名: 長谷部 理絵, 村上 薫, 田中 勇希, 村上 正晃.
  • 学会等名: 第46回日本神経科学会大会
• [学会発表] 遠隔炎症ゲートウェイ反射：ATP-感覚神経-介在神経のクロストークによる遠隔部位での左右対称性炎症の誘導機構. (2023)
  • 著者名/発表者名: 長谷部 理絵, 村上 薫, 北條慎太郎, 田中 勇希, 村上 正晃.
  • 学会等名: 第128回 日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 遠隔炎症ゲートウェイ反射：感覚神経-脊髄介在神経回路とATPによる遠隔部位での炎症誘導. (2022)
  • 著者名/発表者名: 長谷部 理絵, 村上 薫, 北條慎太郎, 田中 勇希, 村上 正晃.
  • 学会等名: 第7回日本骨免疫学会
• [学会発表] 遠隔炎症ゲートウェイ反射：局所の炎症反応で生じるATPは感覚神経-脊髄介在神経回路を活性化し、遠隔部位での炎症を誘導する. (2022)
  • 著者名/発表者名: 長谷部 理絵, 村上 薫, 北條 慎太郎, 田中 勇希, 村上 正晃.
  • 学会等名: 量子生命化学会 第4回大会
• [学会発表] ストレス依存性の内側前頭前野でのミクログリア内IL-12/23経路は神経ループスに関連する. (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 剛士, 阿部 靖矢, 田中 勇希, 長谷部 理絵, 久保田 晋平, 橋本 茂, 北條 慎太郎, 上村 大輔, 村上 正晃.
  • 学会等名: 第7回日本骨免疫学会
• [学会発表] Pathogenic neuropsychiatric effect of stress-induced microglial interleukin 12/23 axis in SLE (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuki Tanaka, Nobuya Abe, Masato Tarumi, Rie Hasebe, Tatsuya Atsumi, Masaaki Murakami
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] ゲートウェイ反射による組織特異的な炎症性疾患の誘導機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 久保田晋平、長谷部理絵、村上薫、田中勇希、村上正晃
  • 学会等名: 第102回北海道医学大会病理分科会・第55回北海道病理談話会
• [学会発表] ATPによる感覚神経-介在神経回路の活性化は遠隔部位での炎症反応を誘導する (2021)
  • 著者名/発表者名: 長谷部 理絵, 田中 勇希, 北條 慎太郎, 村上 正晃
  • 学会等名: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] 紅色非硫黄細菌LPSによる免疫活性化作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上薫、阿部靖矢、山本励志、Jing-Jing Jiang, 長谷部理絵、上村大輔、田中勇希、村上正晃
  • 学会等名: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] ストレス依存性SARS-CoV-2感染マウスモデルを用いたCOVID-19病態機序の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北條慎太郎, 田中くみ子, 田中勇希, 長谷部理絵, 内田萌菜, 村上正晃
  • 学会等名: 第42回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 慢性ストレスは神経ループスにおいてミクログリアのIL-12/23経路を活性化し、内側前頭前野の機能障害を誘導する (2021)
  • 著者名/発表者名: 長谷部 理絵, 阿部 靖矢, 北條 慎太郎, 田中 勇希, 上村 大輔, 村上 正晃
  • 学会等名: 一般社団法人量子生命科学第3回大会
• [学会発表] Metabolite NTP1 suppresses CNS inflammation via pathogenic T cell activation, (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Tanaka, Rie Hasebe, Shintaro Hojyo, Madoka Higuchi, Daisuke Kamimura, and Masaaki Murakami
  • 学会等名: 第16回生命医科学研究所ネットワーク国際シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] Rhodobacter azotoformans LPS is a TLR4 agonist that suppresses cytokine storm and enhances TLR3-mediated chemokine expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Murakami, Daisuke Kamimura, Rie Hasebe, Mona Uchida, Nobuya Abe, Reiji Yamamoto, Jing-Jing Jiang, Hiroki Tanaka, Shizuo Akira, Yuki Tanaka, Masaaki Murakami
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Establishment of a severe COVID-19 model in mice with stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Hojyo, Rie Hasebe, Kumiko Tanaka, Yuki Tanaka, Mona Uchida, Masaaki Murakami
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Roles of a metabolite during EAE development (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Tanaka, Rie Hasebe, Shintaro Hojyo, Madoka Higuchi, Daisuke Kamimura, and Masaaki Murakami
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Inflammation spreads to other limbs through an ATP-mediated sensory-interneuron network (2021)
  • 著者名/発表者名: Rie Hasebe, Yuki Tanaka, Shintaro Hojyo, Daisuke Kamimura, Masaaki Murakami
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Chronic stress-induced microglial interleukin-12/23 axis and medial prefrontal cortex impairment in neuropsychiatric lupus (2021)
  • 著者名/発表者名: Nobuya Abe, Yuichiro Fujieda, Kenji Oku, Nobuhiko Takahashi, Kohei Karino, Mona Uchida, Michihito Kono, Yuki Tanaka, Rie Hasebe, Masaru Kato, Tatsuya Atsumi, Masaaki Murakami
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 代謝産物による中枢性炎症制御メカニズムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中 勇希, 長谷部 理絵, 北條 慎太郎, 樋口 まどか, 上村 大輔, 村上 正晃
  • 学会等名: 量子生命科学先端フォーラム 2021冬の研究会
• [備考] 北海道大学遺伝子病制御研究所・量子生命科学研究所・生理学研究所 村上研HP
  • URL: https://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/
• [備考] 北海道大学 遺伝子病制御研究所 分子神経免疫学分野
  • URL: https://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/