自己免疫疾患の再発に必須の中枢神経系モノサイトの長期生存能獲得分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K07075
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 北條 慎太郎 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (90585556)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 多発性硬化症 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / 骨髄系細胞 / T細胞 / 中枢神経系 / サイトカイン / サイトカイン受容体 / ゲートウェイ反射 / モノサイト / 中枢神経 / EAE

研究開始時の研究の概要

MSに罹患した90%以上の患者は再発と寛解を繰り返しその病態と痛みは相関することが示唆されてきたが、その分子機序は不明であった。我々は以前に、EAE病態寛解期での痛み刺激が感覚神経から交感神経への興奮伝達を介してCNSモノサイトを活性化し、疾患の再発に寄与することを報告した。CNSモノサイトはEAE初発時に末梢よりCNSへと移行して長期定着する。本研究では、CNSモノサイトを細胞標的とした創薬を念頭に、当該細胞の長寿命獲得機構を分子レベルで解明し、疾患再発の新しい予防戦略を提示する。

研究成果の概要

本研究では、多発性硬化症(MS)モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の初発後に、末梢からCNSへと移行してきた骨髄系細胞が、どのようにして寛解期のCNSで長期生存能を獲得し、疼痛依存的な神経炎症の再発に関与するのか、その分子機序の解明を目指した。その結果、寛解期のCNSに存在する末梢由来の骨髄系細胞は、血液内皮細胞から産生されるGM-CSFを介した生存シグナルを恒常的に享受しており、疼痛刺激により再活性化されることで病態の再発を引き起こすことがわかった。本研究成果は、GM-CSFの抑制が、MSのような再発を伴う炎症性CNS疾患における治療アプローチとして有効である可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、MSの病態モデルを基盤として我々が独自に発見した痛みゲートウェイ反射機構の詳細を解明する計画であり、自己免疫疾患寛解期における末梢由来CNS骨髄系細胞の長期生存能の獲得についてその分子機序を明らかにすることを目的とした。本研究成果により、(1)これまで知られていない末梢骨髄系細胞とは性状を異にするCNS骨髄系細胞の生活環、(2)自己免疫疾患の病態修飾における免疫系と神経系の相互作用についての新たな理解や概念の確立、(3)自己免疫疾患の再発を抑制しうる新たな臨床的介入法を提示することができた。

研究成果

• [雑誌論文] 神経系と免疫の接点(第12回) ゲートウェイ反射による中枢炎症制御 (2024)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 剛士, 田中 宏樹, 長谷部 理絵, 北條 慎太郎
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 32 ページ: 152-161
• [雑誌論文] GM-CSF Promotes the Survival of Peripheral-Derived Myeloid Cells in the Central Nervous System for Pain-Induced Relapse of Neuroinflammation (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama Shiina、Yamamoto Reiji、Murakami Kaoru、Takahashi Nobuhiko、Nishi Rieko、Ishii Asuka、Nio Kobayashi Junko、Abe Nobuya、Tanaka Kumiko、Jiang Jing Jing、Kawamoto Tadafumi、Iwanaga Toshihiko、Shinohara Yuta、（４名省略）、Kubota Shimpei I、（４名省略）、Murakami Masaaki
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 211 号: 1 ページ: 34-42
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200567
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In situ Microinflammation Detection Using Gold Nanoclusters and a Tissue-clearing Method (2023)
  • 著者名/発表者名: Naim Fayrouz、Hasebe Rie、Hojyo Shintaro、Shichibu Yukatsu、Ishii Asuka、Tanaka Yuki、Tainaka Kazuki、Kubota Shimpei、Konishi Katsuaki、Murakami Masaaki
  • 雑誌名: BIO-PROTOCOL 巻: 13 号: 7 ページ: 7-7
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.4644
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dupuytren's contracture-associated SNPs increase SFRP4 expression in nonimmune cells including fibroblasts to enhance inflammation development (2023)
  • 著者名/発表者名: Kida H, Jiang JJ, Matsui Y, Takahashi I, Hasebe R, Kawamura D, Endo T, Shibayama H, Kondoh M, Nishio Y, Nishida K, Matsuno Y, Oikawa T, Kubota S, Hojyo S, Iwasaki N, Hashimoto S, Tanaka Y, Murakami M.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: dxad004 号: 7 ページ: 303-312
  • DOI: 10.1093/intimm/dxad004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zoobiquity experiments show the importance of the local MMP9-plasminogen axis in inflammatory bowel diseases in both dogs and patients. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamasaki, Noriyuki Nagata, Toru Atsumi, Rie Hasebe, Yuki Tanaka, Izuru Ohki, Shimpei Kubota, Yuta Shinohara, Yong Bin Teoh, Nozomu Yokoyama, Noboru Sasaki, Kensuke Nakamura, Hiroshi Ohta, Takehiko Katsurada, Yoshihiro Matsuno, Shintaro Hojyo, Shigeru Hashimoto, Mitsuyoshi Takiguchi, Masaaki Murakami.
  • 雑誌名: International immunology 巻: - 号: 7 ページ: 313-326
  • DOI: 10.1093/intimm/dxad006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【自己免疫疾患 層別化する新時代へ 臨床検体のマルチオミクス解析、腸内細菌によって見えてきた免疫経路の全容】(第2章)自己免疫疾患の基盤メカニズムの最新知見 ゲートウェイ反射による自己免疫疾患の制御(解説) (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上 薫, 西 李依子, 北條 慎太郎, 田中 勇希, 村上 正晃
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 40 ページ: 2456-2466
  • 査読あり
• [雑誌論文] COVID-19における非免疫細胞によるサイトカインストーム発症機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 北條 慎太郎, 田中 くみ子, 村上 薫, 佐藤 一紀, 村上 正晃
  • 雑誌名: BIO-EX-press 巻: 2022年冬号 ページ: 12-17
• [雑誌論文] Gateway reflexes, neuronal circuits that regulate the gateways for autoreactive T cells in organs that have blood barriers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchida M, Yamamoto R, Matsuyama S, Murakami K, Hasebe R, Hojyo S, Tanaka Y, Murakami M.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: dxab022 号: 2 ページ: 59-65
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【コロナウイルス感染の免疫学】サイトカインストームとIL-6アンプ (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上 薫, 北條 慎太郎, 田中 くみ子, 村上 正晃
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 30巻1号 ページ: 18-27
• [雑誌論文] Gateway Reflex and Mechanotransduction (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama S, Tanaka Y, Hasebe R, Hojyo S, Murakami M.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 12 ページ: 780451-780451
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.780451
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sjogren's syndrome-associated SNPs increase GTF2I expression in salivary gland cells to enhance inflammation development. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama S, Nakagawa I, Jiang JJ, Matsumoto I, Chiorini JA, Hasegawa Y, Ohara O, Hasebe R, Ota M, Uchida M, Kamimura D, Hojyo S, Tanaka Y, Atsumi T, Murakami M.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 33 号: 8 ページ: 423-434
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] GM-CSF promotes long-term survival of myeloid cells of peripheral origin in the central nervous system for pain-induced relapse of neuroinflammation (2024)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Hojyo, Shiina Matsuyama, Reiji Yamamoto, Kaoru Murakami, Junko Nio-Kobayashi, Tadafumi Kawamoto, Takeshi Yamasaki, Rie Hasebe, Daisuke Kamimura, Shigeru Hashimoto, Yuki Tanaka, Masaaki Murakami
  • 学会等名: The 52nd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Attempt to elucidate pathogenic mechanism of severe COVID-19, using a newly established stress-dependent SARS-CoV-2 infection model (2022)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Hojyo, Rie Hasebe, Kaoru Murakami, Kumiko Tanaka, Yuki Tanaka, Masaaki Murakami
  • 学会等名: 日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会 ( The 86th JSICR / The 28th MMCB 2022 合同シンポジウム）
• [学会発表] 自己免疫疾患関連遺伝子 C8orf13 による病態誘導機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 北條慎太郎 ,下山修平, 田中勇希 ,渥美達也 ,上村大輔 ,村上正晃
  • 学会等名: 第59回日本生化学会北海道支部例会 日本生化学会北海道支部・日本生物物理学会北海道支部 合同シンポジウム
• [学会発表] Mechanisms of pathogenesis induced by autoimmune disease-associated gene C8orf13 (2022)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Hojyo, Shuhei Shimoyama, Yuki Tanaka, Tatsuya Atsumi, Daisuke Kamimura, Masaaki Murakami
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Establishment of a severe COVID-19 model in mice with stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Hojyo, Rie Hasebe, Kumiko Tanaka, Yuki Tanaka, Mona Uchida, Masaaki Murakami
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 自己免疫疾患関連遺伝子による炎症病態の誘導機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北條慎太郎, 下山修平, 田中勇希, 渥美達也, 村上正晃
  • 学会等名: 第7回北海道大学部局横断シンポジウム
• [学会発表] 炎症病態誘導における自己免疫疾患関連遺伝子C8orf13の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北條慎太郎, 下山修平, 田中勇希, 渥美達也, 上村大輔, 村上正晃
  • 学会等名: 第54回北海道病理談話会
• [学会発表] 新規COVID-19マウスモデルを用いた疾患重症化の分子機構解明の試み (2021)
  • 著者名/発表者名: 北條慎太郎, 長谷部理絵, 田中くみ子, 田中勇希, 内田萌菜, 村上正晃
  • 学会等名: 一般社団法人量子生命科学第3回大会
• [学会発表] ストレス依存性SARS-CoV-2感染マウスモデルを用いたCOVID-19病態機序の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北條慎太郎, 田中くみ子, 田中勇希, 長谷部理絵, 内田萌菜, 村上正晃
  • 学会等名: 第42回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 自己免疫疾患関連遺伝子C8orf13によるIL-6アンプを介した病態誘導機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北條慎太郎, 下山修平, 田中勇希, 渥美達也, 上村大輔, 村上正晃
  • 学会等名: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [備考] Researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/ShintaroHojyo