| 研究課題/領域番号 |
21K07078
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49070:免疫学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
森田 大輔 京都大学, 医生物学研究所, 助教 (40706173)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | MHCクラス1 / リポペプチド / ミリスチン酸修飾 / 自己免疫 / エイズ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ウイルス蛋白質へのN末端ミリスチン酸（C14脂肪酸）修飾反応は、その蛋白質の機能、及びウイルスの病原性に深く関わっている。サルエイズモデルを活用した詳細な免疫解析から、このミリスチン酸修飾を受けたウイルスペプチド、すなわち「リポペプチド」がMHCクラス1分子によってキラーT細胞へと提示される新しい獲得免疫応答の存在が明らかとなった。本研究では、1) ヒトにおけるリポペプチド免疫応答の解析基盤を確立し、2) リポペプチド免疫と自己免疫応答との因果関係を探索する。
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| 研究実績の概要 |
獲得免疫応答において、MHC分子は「ペプチド」を結合し、T細胞へと提示する抗原提示分子である。他方、研究代表者はウイルスが生み出す「リポペプチド」を提示するMHCクラス1分子の新しいサブセットである「LP1」を同定し、その構造と機能を明らかにしてきた。しかしながら、リポペプチド抗原のT細胞エピトープとなる領域は限定的であり、免疫の基本原則である自己と非自己の識別が理論上困難である。そこで、本研究ではリポペプチド免疫が自己免疫疾患に果たす役割を解明することを目的とした。
当該年度においては、前年度に同定したヒトLP1候補アリル（HLA-A2402、HLA-C1402）のうち、HLA-A2402についてトランスジェニック（Tg）マウスの作出を行い、ヒト自己免疫疾患を検証するためのマウスモデルの確立を進めた。まず、HLA-A2402遺伝子をマウス受精卵前核にインジェクションすることにより得られたマウスラインについて、樹立したHLA-A2402分子に対する特異抗体によって、トランスジーンのタンパク質レベルでの細胞表面発現を確認した。次に、HLA-A2402によって提示されることが知られているペプチド抗原を免疫したTgマウス脾臓細胞中にHLA-A2402拘束性ペプチド抗原特異的T細胞の出現を検出したことから、HLA-A2402分子がマウス個体内で正常に機能していること、また、マウスT細胞レパートリーの中にHLA-A2402を認識できる細胞集団が確かに存在していることを確認した。さらに、Tgマウス脾臓T細胞をリポペプチド抗原で頻回に刺激することにより、リポペプチド特異的T細胞株の樹立に成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究ではヒトLP1分子を同定し、そのトランスジェニック（Tg）マウスを用いて、リポペプチド特異的T細胞応答を個体レベルで解析することを予定している。前年度に同定した有力なヒトLP1候補であるHLA-A2402について、概要欄に記載の通り、機能的なTgマウスの作出に成功した。リポペプチド抗原に対する応答性も認められ、本格的な免疫解析に進む準備が完了しつつあることから、「おおむね順調に進展している」と判断できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
樹立を完了したTgマウスについて、個体レベルでの解析を推進する。具体的には、まず、リポペプチド特異的T細胞を検出するためのリポペプチド搭載LP1テトラマーが必須のマテリアルであり、その構築を優先して進める。その後、当初の計画に従い、炎症反応を誘導したTgマウスについて、自己反応性T細胞応答、自己抗体などバイオマーカーの定量、血管炎などの組織応答について検証し、自己免疫疾患とリポペプチド免疫との関係について総合的な判断を行う。
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