| 研究課題/領域番号 |
21K07080
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49070:免疫学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
中濱 泰祐 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10636187)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | RNA編集 / ADAR1 / AGS / 脳症 / MDA5 / エカルディ・グティエール症候群 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
エカルディ・グティエール症候群(AGS)は、インターフェロン(IFN)の異常産生を伴う先天性脳症である。現状では脳症を再現するモデルは確立されておらず、その病態形成機構は不明である。そこで、本疾患で同定されているRNA編集酵素ADAR1遺伝子変異をノックインした(AGS KI)マウスを作成したところ、脳をはじめとする様々な臓器でIFN誘導遺伝子群(ISG)の発現上昇が認められ、新規のAGSモデルとなる可能性が示唆された。そこで本研究では、AGS KIマウスを用いて、AGS脳症の病態形成機構を解明し、将来的なAGSの治療に向けた分子基盤情報の確立を目的とする。
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| 研究成果の概要 |
RNA編集酵素ADAR1の遺伝子変異は、インターフェロンの過剰産生や脳症を特徴とするエカルディ・グティエール症候群(AGS)を引き起こす。現状ではAGS脳症を再現するモデルは存在せず、その病態形成機構は十分には解明されていない。本研究では、Adar1遺伝子にAGS型点変異(K948N)をノックインした(AGS KI)マウスが、RNAセンサーMDA5の活性化に起因するAGS様脳症を示すことを見出した。さらに、これらの異常はADAR1 isoformであるp150のみを発現させることで正常化することが判明した。このため、MDA5の基質候補としてADAR1 p150選択的編集部位を網羅的に同定した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
現状ではAGSの治療法は未確立であり、病態解明が急務であるが、これまでAGS症状を再現するモデル動物は確立されていなかった。本研究では、新規に樹立したAdar1遺伝子点変異マウスが、MDA5活性化に起因する脳症を示すことを明らかにした。このため、本マウスを用いることによってAGS病態の解明のみならず、新規治療候補の評価にも活用されることが期待される。
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