| 研究課題/領域番号 |
21K07098
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
梅田 大介 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (40867339)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 微小乳頭がん / がん微小環境 / 低酸素 / 細胞外基質 / 三次元培養 / 免疫回避 / NK細胞 / 上皮頂底極性 / MUC1 / がん転移 / 上皮極性 / オルガノイド |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がん患者の死因のほとんどが転移によるものであるが、その機構解明は不十分で有効な治療法もないのが現状である。微小乳頭がん（micropapillary carcinoma: MPC）は、種々のがんにおいて高い浸潤・転移性を示す予後不良の組織型であるが、高度に頂底極性化した細胞集塊を特徴とする。MPCの発生機構および浸潤・転移機構については、大部分が不明である。本研究は、肺MPCのオルガノイド培養システムを構築し、浸潤・転移における上皮頂底極性の役割を分子生物学的に解析することで、新規転移機構の解明および転移に対する新たな治療法の確立を図る。
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| 研究実績の概要 |
肺腺癌の組織亜型の中でも悪性度の高い肺微小乳頭癌（Micropapillary carcinoma; MPC）の発生および悪性化機構の解明を目的に研究を行った。先ず、MPCと他の肺腺癌組織亜型が混在している肺腺癌手術検体を用いて、空間的トランスクリプトーム解析を行った結果、MPCにおいてhypoxia-inducible factor (HIF)-1 signalingが活性化していることを明らかにした。HIF-1 signalingは低酸素下において活性化することから、ヒト肺腺癌由来細胞株を低酸素下で培養することによりMPC培養モデルの構築を試みた。その結果、A549細胞を低酸素下三次元培養することにより、MPC様構造体を誘導することに成功した。さらに、このMPC様構造体の形成にはHIF-1 signalingにおいて重要な転写因子であるHIF-1 alphaが必須であることをHIF-1 alphaノックアウトA549細胞を用いて明らかにした。また、MPC様構造体では腫瘍免疫において重要なNatural killer（NK）細胞の細胞障害活性に対する感受性が低下していることを明らかにし、この感受性低下にもHIF-1 alphaが重要であること明らかにした。以上の成果は、肺腺癌組織亜型の形態および悪性度の多様性ががん微小環境内の酸素濃度変化によりもたらされることを示唆しており、MPCに対する新規治療薬開発に寄与すると考えられる。
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