| 研究課題/領域番号 |
21K07100
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
岩間 映二 九州大学, 大学病院, 講師 (40567343)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | EGFR遺伝子変異陽性肺癌 / 二量体形成 / エンドサイトーシス / 抗体薬物複合体 / EGFR / HER2 / EGFR遺伝子変異 / 非小細胞肺癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対してEGFRチロシンキナーゼ阻害剤が著効を示すがいずれ耐性となる。近年、様々ながん種に対する抗体薬物複合体の開発が進んでおり、EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対してはHER2、HER3の抗体薬物複合体の効果が期待されている。EGFR遺伝子変異陽性肺癌における抗体薬物複合体の作用機序について明らかにし、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤耐性克服の一助とする事を目的とする。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、EGFR遺伝子変異陽性肺癌におけるEGFR-HER2ヘテロダイマーの細胞内動態を明らかにするとともに、HER2に対する抗体薬物複合体の作用機序を明らかにし、EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対する新たな治療戦略の礎とすることを目的とする。これまでに下記について明らかにし、学会、論文報告を行った。
１）EGFR野生型よりもEGFR変異陽性肺癌細胞株においてEGFR-HER2ヘテロダイマー形成の発現が高いことを確認した。２）HER2増幅を認める細胞ではHER2は長時間細胞表面に留まるものの、HER2増幅を認めない細胞ではHER2は速やかに細胞質内に取り込まれることを確認した。HER2増幅を認めない細胞において内在化しているHER2はほとんど全てがEGFRと共存していた。３）EGFR野生型細胞に比してEGFR遺伝子変異陽性細胞では、内在化されたHER2は速やかにリソソームに輸送されていることを確認した。４）抗HER2抗体薬物複合体であるトラスツズマブ・エムタンシン（T-DM1）に対する効果を確認したところ、EGFR遺伝子陽性肺癌において、T-DM1に対する感受性が高く、その感受性はオシメルチニブ耐性後の細胞株においても保たれていた。
これらの実験結果は、EGFR遺伝子変異陽性肺癌においては多数のHER2-EGFRヘテロダイマーを形成することで、EGFRを介したHER2の細胞質への取り込を増加させるとともにリソソームへの取り込も増加せざることでT-DM1の感受性が高いことを示しており、抗HER2抗体薬物複合体がEGFR遺伝子変異陽性肺癌に対する新たな治療戦略に成り得ると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
これまでの実験成果をまとめ、論文、学会報告をおこなっているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
他の抗HER2抗体薬物複合体（トラスツズマブ・デルクステカン: T-DXd）に対するEGFR遺伝子陽性肺癌の感受性の確認を行う。In vivoでの効果の確認を行う。HER2遺伝子変異陽性肺癌に対して抗HER2抗体薬物複合体の効果が高いことが報告されており、本研究で用いた手法を応用した新たな研究を検討する。
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