新規免疫逃避機構解明による希少腎細胞がんの治療戦略創出に向けた基盤研究

• 研究課題/領域番号: 21K07101
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 門松 毅 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (90555757)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: がん免疫逃避 / ANGPTL2 / 腎細胞がん / 免疫逃避

研究開始時の研究の概要

がん細胞には免疫監視から逃れる免疫逃避機構が存在し、がん転移やがん免疫療法に対する抵抗性に寄与する。本研究では、がん浸潤・転移を促進することを我々が解明したANGPTL2に着目し、我々が開発した腎細胞がんモデルマウスや同マウス由来がん細胞株を用いた遺伝子発現及びシグナル解析、免疫学的解析を実施し、ANGPTL2を介したがん細胞の新規免疫逃避機構とがん病態の発症・進展におけるその意義解明を目指す。

研究成果の概要

がん細胞による免疫逃避の機序の一つとして、一部のがん細胞ではMHC class I（MHC-I）遺伝子の欠失や発現低下により、がん免疫応答を回避するという免疫逃避機構が存在する。しかし、がん細胞におけるMHC-I発現抑制の詳細な分子機構は十分に解明されていなかった。我々は、がん細胞由来angiopoietin-like protein 2（ANGPTL2）が、ポリコーム複合体PRC2によるMHC-I遺伝子プロモーター領域の転写抑制型ヒストン修飾を促進することで、がん細胞におけるMHC-I発現を抑制すること、これによりがん細胞はがん免疫応答を回避し、がん病態進展につながることを解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果により、これまで十分に解明されていなかったがん細胞におけるMHC-I発現抑制の分子機構としてANGPTL2シグナルが重要であり、当該機構が、がん免疫逃避に寄与することが解明された。がん免疫逃避は、がん免疫療法の効果を制限している原因の一つと考えられているため、本研究成果は、免疫チェックポイント阻害などのがん免疫療法の効果改善につながる新規治療戦略開発の基盤となるものである。

研究成果

• [国際共同研究] National Cancer Institute(米国)
• [雑誌論文] Tumor stroma-derived ANGPTL2 potentiates immune checkpoint inhibitor efficacy (2024)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi Haruki、Kadomatsu Tsuyoshi、Yamashita Tomoya、Yumoto Shinsei、Horino Taichi、Sato Michio、Terada Kazutoyo、Miyata Keishi、Ichigozaki Yuki、Kimura Toshihiro、Fukushima Satoshi、Moroishi Toshiro、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Cancer Gene Therapy 巻: Online ahead of print 号: 6 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1038/s41417-024-00757-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2‐mediated epigenetic repression of MHC‐I in tumor cells accelerates tumor immune evasion (2023)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu Tsuyoshi、Hara Chiaki、Kurahashi Ryoma、Horiguchi Haruki、Morinaga Jun、Miyata Keishi、Kurano Sohtaro、Kanemaru Hisashi、Fukushima Satoshi、Araki Kimi、Baba Masaya、Linehan W. Marston、Kamba Tomomi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 17 号: 12 ページ: 2637-2658
  • DOI: 10.1002/1878-0261.13490
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Steep increase in the number of transthyretin-positive cardiac biopsy cases in Japan: evidence obtained by the nation-wide pathology consultation for the typing diagnosis of amyloidosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Naiki H, Yamaguchi A, Sekijima Y, Ueda M, Ohashi K, Hatakeyama K, Ikeda Y, Hoshii Y, Shintani-Domoto Y, Miyagawa-Hayashino A, Tsujikawa H, Endo J, Arai T, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 30 号: 1 ページ: 321-326
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04680-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma ANGPTL8 Levels and Risk for Secondary Cardiovascular Events in Japanese Patients With Stable Coronary Artery Disease Receiving Statin Therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Morinaga Jun、Mukoyama Masashi、Oike Yuichi、et al.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 43 号: 8 ページ: 1549-1559
  • DOI: 10.1161/atvbaha.122.318880
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety in mice of repeated, lifelong administration of an ANGPTL3 vaccine (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukami Hirotaka、Morinaga Jun、Nakagami Hironori、Hayashi Hiroki、Okadome Yusuke、Matsunaga Eiji、Kadomatsu Tsuyoshi、Horiguchi Haruki、Sato Michio、Sugizaki Taichi、Miyata Keishi、Torigoe Daisuke、Mukoyama Masashi、Morishita Ryuichi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: npj Vaccines 巻: 8 号: 1 ページ: 168-168
  • DOI: 10.1038/s41541-023-00770-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2 promotes immune checkpoint inhibitor-related murine autoimmune myocarditis (2023)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi Haruki、Kadomatsu Tsuyoshi、Yamashita Tomoya、Yumoto Shinsei、Terada Kazutoyo、Sato Michio、Morinaga Jun、Miyata Keishi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 965-965
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05338-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased numbers of pre-operative circulating monocytes predict risk of developing cardiac surgery-associated acute kidney injury in conditions requiring cardio pulmonary bypass. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okadome Y, Morinaga J, Yamanouchi Y, Matsunaga E, Fukami H, Kadomatsu T, Horiguchi H, Sato M, Sugizaki T, Hayata M, Sakaguchi T, Hirayama R, Ishimura T, Kuwabara T, Usuku K, Yamamoto T,Mukoyama M, Suzuki R, Fukui T, and Oike Y
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 27 号: 4 ページ: 329-339
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02313-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor cell-derived ANGPTL2 promotes β-catenin-driven intestinal tumorigenesis. (2022)
  • 著者名/発表者名: 1.Horiguchi H, Kadomatsu T, Yumoto S, Masuda T, Miyata K, Yamamura S, Sato M, Morinaga J, Ohtsuki S, Baba H, Moroishi T, and Oike Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 41 号: 33 ページ: 4208-4041
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02405-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The lncRNA Caren antagonizes heart failure by inactivating DNA damage response and activating mitochondrial biogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Michio, Kadomatsu Tsuyoshi, Miyata Keishi, Warren Junco S., Tian Zhe、Node Koichi、Araki Kimi、 Oike Yuichi et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 2529-2529
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22735-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vaccine targeting ANGPTL3 ameliorates dyslipidemia and associated diseases in mouse models of obese dyslipidemia and familial hypercholesterolemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukami Hirotaka、Morinaga Jun、Nakagami Hironori、Hayashi Hiroki、Okadome Yusuke、Matsunaga Eiji、Kadomatsu Tsuyoshi、Horiguchi Haruki、Sato Michio、Sugizaki Taichi、Kuwabara Takashige、Miyata Keishi、Mukoyama Masashi、Morishita Ryuichi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 2 号: 11 ページ: 100446-100446
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2021.100446
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 decreases peritoneal metastasis of ovarian cancer cells by suppressing anoikis resistance. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Motohara T, Kadomatsu T, Doi T, Obayashi K, Oike Y, Katabuchi H, Endo M.
  • 雑誌名: Biochem Bioph Res Commun 巻: 561 ページ: 26-32
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.05.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stroma-derived ANGPTL2 establishes an anti-tumor microenvironment during intestinal tumorigenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi Haruki、Kadomatsu Tsuyoshi、Miyata Keishi、Terada Kazutoyo、Sato Michio、Torigoe Daisuke、Morinaga Jun、Moroishi Toshiro、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 40 号: 1 ページ: 55-67
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01505-7
  • 査読あり
• [学会発表] ANGPTL2によるエピゲノム制御を介したがん免疫逃避機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅、原 千瑛、尾池 雄一
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [図書] 実験医学増刊 ミトコンドリア 疾患治療の新時代 ミトコンドリア機能恒常性維持の変容と加齢関連疾患 (2023)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅、尾池雄一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758104098
• [図書] 実験医学別冊 論文図法を読む作法 細胞外フラックス解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅、尾池雄一
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122603
• [図書] Precision Medicine アンチエイジング科学と未来医療 心不全とRNA創薬 (2022)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅、尾池雄一
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 北隆館
• [図書] Geriatric Medicine、 エネルギー代謝の変容・破綻と加齢疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅、尾池雄一
  • 出版者: ライフ・サイエンス社
• [図書] 日本抗加齢医学会雑誌 アンチ・エイジング医学、 抗慢性炎症とミトコンドリア恒常性による健康長寿戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅、尾池雄一
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 別冊Bio Clinica 慢性炎症と疾患、老化と慢性炎症、老化における慢性炎症とサルコペニア (2021)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅
  • 出版者: 北隆館
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 分子遺伝学講座
  • URL: http://www.kumamoto-u-molgene.jp