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がん微小環境のANKRD35-TGFβ1作用性のN1/N2好中球リモデリング

研究課題

研究課題/領域番号 21K07103
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関鹿児島大学

研究代表者

山本 雅達  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (40404537)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワードANKRD35 / がん微小環境 / TGFシグナリング / 浸潤性小葉癌 / RNAseq / 好中球
研究開始時の研究の概要

ANKRD35は浸潤性小葉癌患者において高発現群が予後良好を示す機能未知の遺伝子として同定された。先行実験ではANKRD35を強制発現する乳がん細胞はマウス移植モデルで増殖抑制を示し、その腫瘍組織ではTGFβ1の発現が減少し、抗腫瘍活性を示すI型好中球(N1)の浸潤が確認された。本研究はANKRD35の機能解析と腫瘍移植モデルにおけるANKRD35発現株の腫瘍抑制メカニズムについて解析を行なう。さらに腫瘍においてANKRD35-TGFβ1シグナリングを制御することで、N1優位のがん微小環境を誘導し、免疫チェックポイント阻害療法などの治療成績が向上するかどうかをマウス移植モデルを用いて検討する。

研究実績の概要

がん微小環境は腫瘍細胞が増殖・転移する上で重要な運命決定を担う免疫応答や間質を構成する細胞や液性因子からなり、それらはがん治療の標的となる性質を有している。ANKRD35は浸潤性小葉癌患者において高発現群が予後良好を示す機能未知の遺伝子として同定された。先行実験において、ANKRD35を強制発現する乳がん細胞はマウス移植モデルで増殖抑制を示し、その腫瘍組織ではTGFB1の発現が減少し、抗腫瘍活性を示すI型好中球(N1)の浸潤が確認された。本研究はANKRD35発現株においてなぜTGFβ1の発現が減少したのか、そのメカニズムついては未だ不明であることから、特にTGFβ1の発現抑制に注目してANKRD35の機能解析と腫瘍移植モデルにおけるANKRD35発現株の腫瘍抑制メカニズムについて詳細な解析を行なうことを目的とする。さらに応用研究として、腫瘍においてANKRD35- TGFB1シグナリングを制御することで、N1優位のがん微小環境を誘導し、免疫チェックポイント阻害療法などの治療成績が向上するかどうかをマウス移植モデルを用いて検討することを目的としている。
本年度においてはMCF-7細胞とANKRD35発現株のマウス移植組織片について血球マーカー、リンパ球マーカー、炎症マーカー、ROS応答マーカーについてその発現と分布の形態学的な解析を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

本年度はマウスの腫瘍細胞(MCF-7)移植組織片について血球マーカー、リンパ球マーカー、炎症マーカー、ROS応答マーカーについてその発現と分布の形態学的な解析を行った。
本邦のANKRD35を発現する組織片では増殖の抑制が観察されるが、その辺縁部においてコントロールであるMCF-7細胞の移植片では見られない、N1好中球の浸潤を示す各種マーカーの発現が確認できた。同じくその領域において、ANKRD35を発現する組織片ではROS応答マーカーの発現が亢進していた。一方で炎症マーカーについては組織の形態解析では顕著な差を見出すことはできなかった。

今後の研究の推進方策

これまでの腫瘍細胞移植モデルマウスを対象とした解析では、その腫瘍形成後における体積変化について遺伝子の発現や形態学的な解析を行ってきたが、そのことが腫瘍形成を抑制させる分子メカニズムなのか、あるいは腫瘍縮小後の組織や細胞の応答反応なのかの判断が出来ていない。これについては来年度より本学動物実験施設において運用が開始されるIVIS  Lumina LT(in vivo発光・蛍光イメージング機器)を用いて経時的な観察を行う予定である。
また回収した腫瘍組織の生化学的解析を行う。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件)

  • [雑誌論文] Nucleolar Stress Response via Ribosomal Protein L11 Regulates Topoisomerase Inhibitor Sensitivity of p53-Intact Cancers2022

    • 著者名/発表者名
      Ishihara Y, Nakamura K, Nakagawa S, Okamoto Y, Yamamoto M, Furukawa T, Kawahara K
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci

      巻: 23 号: 24 ページ: 15986-15986

    • DOI

      10.3390/ijms232415986

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Metabolic reprograming of cancer as a therapeutic target.2022

    • 著者名/発表者名
      Furukawa T, Tabata S, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Tanimoto A
    • 雑誌名

      Biochim Biophys Acta Gen Subj

      巻: 1867 号: 3 ページ: 130301-130301

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2022.130301

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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