エンドソーム上でEGFRの分解・リサイクルを決定する新規分子基盤

• 研究課題/領域番号: 21K07104
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 植村 武文 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (80548925)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: EGFR / メンブレントラフィック / クラスリンアダプター / エンドソーム / ゴルジ体 / がん / 細胞内小胞輸送 / クラスリン

研究開始時の研究の概要

上皮成長因子受容体EGFRのチロシンキナーゼ活性は癌病態と密接に関連する。申請者はEGFRの結合因子として、ゴルジ体・エンドソームで選別輸送因子として機能するクラスリンアダプターGGA2・AP1-γ1（γ1サブユニットを含むAP1）・AP1-γ2（γ2サブユニットを含むAP1）を同定した。また、これら3因子がエンドソームに局在する事、EGFR分解を調節する事 (EGFRの寿命決定) を見出した。本研究ではこの3因子の、EGFR取り込み、分解、リサイクルにおける機能を明らかにする。また癌細胞の挙動・腫瘍形成における関与や、癌組織における発現を解析する。

研究成果の概要

EGFRの運搬についてはエンドサイトーシス経路がこれまでに多くの報告が発表されているが、リサイクリング経路についてはよくわかっていない。本研究ではクラスリンアダプターであるAP-1およびGGA2がEGFRをリサイクリングエンドソームで認識し、そのリサイクリングに関わることを発表した。また、両因子は癌組織の腫瘍部において高発現していることから、腫瘍細胞において両因子の機能が増殖・浸潤に重要である可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

学術的意義：EGFRのリサイクリングの分子基盤はよくわかっていなかったが、本研究によりクラスリンアダプターのAP-1およびGGA2の関与を明らかにした。
社会的意義：分子標的薬によるEGFRの阻害は癌治療の戦略であるが、その使用は数年後に薬剤耐性細胞を伴う。本研究で見出したEGFR阻害は新たな癌治療戦略であり、新たな抗癌剤による癌治療の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Endosomal protein expression of γ1-adaptin is associated with tumor growth activity and relapse-free survival in breast cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Hoshi N, Uemura T, Tachibana K, Abe S, Murakami-Nishimagi Y, Okano M, Noda M, Saito K, Kono K, Ohtake T, Waguri S
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 31 号: 2 ページ: 305-316
  • DOI: 10.1007/s12282-023-01539-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] STING signalling is terminated through ESCRT-dependent microautophagy of vesicles originating from recycling endosomes. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuchitsu Y, Mukai K, Uematsu R, Takaada Y, Shinojima A, Shindo R, Shoji T, Hamano S, Ogawa E, Sato R, Miyake K, Kato A, Kawaguchi Y, Nishitani-Isa M, Izawa K, Nishikomori R, Yasumi T, Suzuki T, Dohmae N, Uemura T, Barber GN, Arai H, Waguri S, Taguchi T.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 25 号: 3 ページ: 453-466
  • DOI: 10.1038/s41556-023-01098-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The UFM1 system regulates ER-phagy through the ufmylation of CYB5R3. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishimura R, El-Gowily AH, Noshiro D, Komatsu-Hirota S, Ono Y, Shindo M, Hatta T, Abe M, Uemura T, Lee-Okada HC, Mohamed TM, Yokomizo T, Ueno T, Sakimura K, Natsume T, Sorimachi H, Inada T, Waguri S, Noda NN, Komatsu M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 7857-7857
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35501-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clathrin adapters AP-1 and GGA2 support expression of epidermal growth factor receptor for cell growth. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takefumi Uemura, Takehiro Suzuki, Naoshi Dohmae, Satoshi Waguri
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 10 号: 11 ページ: 80-80
  • DOI: 10.1038/s41389-021-00367-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clathrin adaptors AP-1 and GGA2 regulate cell surface expression of EGFR for cell growth (2023)
  • 著者名/発表者名: Takefumi Uemura, Satoshi Waguri
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] クラスリンアダプターAP-1複合体によるEGFR発現調節機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 植村武文、和栗聡
  • 学会等名: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] クラスリンアダプターAP-1複合体はEGFR発現を調節する (2022)
  • 著者名/発表者名: 植村武文、和栗聡
  • 学会等名: 第68回日本解剖学会東北・北海道連合支部学術集会
• [学会発表] 膜交通によるEGFRの寿命調節機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 植村武文、和栗聡
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第78回学術講演会
• [学会発表] Roles of recycling endosome-localized clathrin adaptors AP-1 and GGA2 in regulation of cell surface expression of EGFR for cell growth (2022)
  • 著者名/発表者名: Takefumi Uemura, Satoshi Waguri
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会全国学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Recycling endosome-localized clathrin adaptors AP-1 and GGA2 regulate cell surface expression of EGFR for cell growth (2021)
  • 著者名/発表者名: 植村武文、和栗聡
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [備考] 業績［主な研究成果概要］
  • URL: https://www.fmu.ac.jp/univ/kenkyuseika/research/230314.html