家族性発症を示した肺癌患者のゲノム解析による肺がん素因遺伝子の予備的探索

• 研究課題/領域番号: 21K07111
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 安田 純 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), 研究所全般, 所長 (00281684)
• 研究分担者: 伊藤 信 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 研究員 (10724619)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 肺がん / 遺伝性腫瘍 / エキソーム解析 / がん素因遺伝子 / 肺癌 / 前向きゲノムコホート

研究開始時の研究の概要

肺癌の発がんにおいては喫煙などの環境因子の影響が大きい。しかしながら、親子、ないしはきょうだいで肺癌を発症している例が多数存在する。家族性の肺癌の素因遺伝子の単離はこれまで報告がなく、臨床的にも非常に重要である。近親発症を認める40人のがん部、非がん部のエキソーム解析を実施し、生命情報科学的解析で肺癌の発症確率を上昇させるような遺伝子変異候補を絞り込む。候補遺伝子について、肺がん発症の集積の有無を東北大学東北メディカル・メガバンク機構の前向けゲノムコホートのデータ分析によって、最終的に肺がんのがん抑制遺伝子の同定を目指す。

研究実績の概要

非小細胞肺癌の発生には環境・行動因子の他、遺伝的要因も寄与するとされる。家族発症肺癌症例の全エクソーム解析(WES)を行った報告は世界的にも少ない。宮城県立がんセンター呼吸器外科において家族で肺癌を発症し手術を受けた患者23人の臨床情報と病理標本を収集し、生殖細胞系列と体細胞系列の両方のWESを行った。体細胞系列ではEGFRとTP53遺伝子など頻出の変異が検出された一方、生殖細胞系列ではMiller症候群の原因遺伝子であるDHODH遺伝子の病的変異p.A347Tが同一家系内で共有されていた。本知見は論文としてまとめることができたが、その後他病院での手術症例の検体収集に努めている。また並行して院内で類似症例の探索のためにがん遺伝子パネル検査を受検した肺癌患者などで同遺伝子の変異の有無を探索することを検討したが、保険収載されているがん遺伝子パネル検査ではDHODH遺伝子は解析対象とはなっておらず、類似症例の探索には時間がかかっている。一方で、C-bioportalなどのデータベース検索では論文にも記載した通り、肺癌の一部症例でDHODHの欠失が検出されており、さらに癌ドライバー遺伝子との相互作用ないしは相互排他性についてさらに検討したところ、KRAS遺伝子とのco-occurrenceが統計学的に有意に観察されることを見出した。KRAS遺伝子の変異は肺癌患者では喫煙との関連が指摘されており、DHODH遺伝子変異による肺癌発症における喫煙の関連を今後検討する予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

その後他病院での手術症例の検体収集に努めている。倫理申請などの手続きも変更が必要である。

今後の研究の推進方策

今回の研究で、宮城県南部というある程度限定的な領域と想定していたが、想定以上にゲノム配列の多様性が観察されたことから、同様の探索を続ける意義は大きくないと想定される。一方でこれまで指摘されたことのないピリミジン代謝に関連する遺伝子多型が肺癌発症などに関与する可能性が得られたことから、DHODH遺伝子の機能解析と発がんに関連した研究を進める。具体的にはDHODH p.A347Tノックインマウスなどでの発がん実験などで今回の観察結果の確認は検討すべき重要な実験系と思われる。特に、このノックインマウスとkras活性化型トランスジェニックマウスやTrp53欠損マウスと掛け合わせることでの造腫瘍効果の増強などを検討することで、生殖細胞変異と他遺伝子体細胞変異とが組み合わさって発癌に至る可能性を追究したい。KRASについては実臨床でもDHODHの欠失とのco-occurrenceが報告されており、重要な実験と考えている。また、UK BiobankやTMMコホートのような前向きゲノムコホートデータは、DHODH遺伝子の変異体が肺がん発生に寄与している可能性、特に同遺伝子の変異がNSCLCの発生を引き起こす際に関連する環境曝露について、より包括的な証拠を提供することが期待される。今後はこのような動物実験を実施する前の、培養細胞系による類似の解析を実施し、細胞増殖能や細胞分化能、アポトーシス耐性化などの細胞生物学的解析を実施する。

研究成果

• [雑誌論文] <scp>FAXC</scp> interacts with <scp>ANXA2</scp> and <scp>SRC</scp> in mitochondria and promotes tumorigenesis in cholangiocarcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Fujimori Haruna、Shima‐Nakamura Mao、Kanno Shin‐Ichiro、Shibuya‐Takahashi Rie、Mochizuki Mai、Mizuma Masamichi、Unno Michiaki、Wakui Yuta、Abue Makoto、Iwai Wataru、Fukushi Daisuke、Satoh Kennich、Yamaguchi Kazunori、Shindo Norihisa、Yasuda Jun、Tamai Keiichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 号: 6 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1111/cas.16140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Morphometric analysis of nuclear shape irregularity as a novel predictor of programmed death-ligand 1 expression in lung squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito-Koyama Ryoko、Tamai Keiichi、Yasuda Jun、Okamura Yasunobu、Yamazaki Yuto、Inoue Chihiro、Miki Yasuhiro、Abe Jiro、Oishi Hisashi、Sato Ikuro、Sasano Hironobu
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: - 号: 4 ページ: 609-620
  • DOI: 10.1007/s00428-023-03548-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management of patients with presumed germline pathogenic variant from tumor-only genomic sequencing: A retrospective analysis at a single facility (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Maako.....Yasuda Jun, et al.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 68 号: 6 ページ: 399-408
  • DOI: 10.1038/s10038-023-01133-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multi-gene Liquid Biopsy to Detect Resistance to First-line Osimertinib in Patients With<i>EGFR</i>-mutated Lung Adenocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: ITO SHIN、TSURUMI KYOJI、SHINDO NORIHISA、SOMA SATOSHI、YAMAGUCHI KAZUNORI、TAMAI KEIICHI、MOCHIZUKI MAI、FUJIMORI HARUNA、MORITA MAMI、WATANABE KANA、SUZUKI AYA、FUKUHARA TATSURO、YASUDA JUN
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 43 号: 11 ページ: 5031-5040
  • DOI: 10.21873/anticanres.16702
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Animal-sourced model of human norovirus infection predicted using environmental DNA metabarcoding analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Yukuto、Yasuda Jun、Sakurai Masahiro
  • 雑誌名: Journal of Freshwater Ecology 巻: 39 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1080/02705060.2023.2293171
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BEX2 is poor prognostic factor and required for cancer stemness in gastric cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasumoto Akihiro、Fujimori Haruna、Mochizuki Mai、Shibuya-Takahashi Rie、Nakamura-Shima Mao、Shindo Norihisa、Yamaguchi Kazunori、Fukushi Daisuke、Wakui Yuta、Sugai Takahiro、Iwai Wataru、Abue Makoto、Sato Ikuro、Satoh Kennichi、Katayose Yu、Yasuda Jun、Shibata Chikashi、Tamai Keiichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 655 ページ: 59-67
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.03.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <scp>CD271</scp> promotes proliferation and migration in bladder?cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Myoen Shingo、Mochizuki Mai、Shibuya‐Takahashi Rie、Fujimori Haruna、Shindo Norihisa、Yamaguchi Kazunori、Yasuda Jun、Abe Jiro、Imai Takayuki、Sato Ikuro、Adachi Hisanobu、Kawamura Sadafumi、Ito Akihiro、Tamai Keiichi
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 29 号: 1 ページ: 73-85
  • DOI: 10.1111/gtc.13087
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and genomic features of non‐small cell lung cancer occurring in families (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyabe Shingo、Ito Shin、Sato Ikuro、Abe Jiro、Tamai Keiichi、Mochizuki Mai、Fujimori Haruna、Yamaguchi Kazunori、Shindo Norihisa、Shima Hiroshi、Yamazaki Tomoko、Abue Makoto、Okada Yoshinori、Yasuda Jun
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 14 号: 10 ページ: 940-952
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14825
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel 8.57‐kb deletion of the upstream region of <i>PRKAR1A</i> in a family with Carney complex (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito Shin、Hashimoto Aya、Yamaguchi Kazunori、Kawamura Sadafumi、Myoen Shingo、Ogawa Maki、Sato Ikuro、Minato Takamichi、Miyabe Shingo、Nakazato Akira、Fujii Keitaro、Mochizuki Mai、Fujimori Haruna、Tamai Keiichi、Niihori Tetsuya、Aoki Yoko、Sugawara Akira、Sasano Hironobu、Shima Hiroshi、Yasuda Jun
  • 雑誌名: Molecular Genetics &amp; Genomic Medicine 巻: 10 号: 3
  • DOI: 10.1002/mgg3.1884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PP6 deficiency in mice with KRAS mutation and Trp53 loss promotes early death by PDAC with cachexia-like features. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukui K, Nomura M, Kishimoto K, Tanuma N, Kurosawa K, Kanazawa K, Kato H, Sato T, Miura S, Miura K, Sato I, Tsuji H, Yamashita Y, Tamai K, Watanabe T, Yasuda J, Tanaka T, Satoh K, Furukawa T, Jingu K, Shima H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1613-1624
  • DOI: 10.1111/cas.15315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a monoclonal antibody against glycosylated CD271 specific for cancer cells in immunohistochemistry (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii Keitaro、Morita Shinkichi、（中略）、Yasuda Jun、Satoh Kennichi、Sato Ikuro、Saito‐Koyama Ryoko、Fujishima Fumiyoshi、Sasano Hironobu、Kato Yukinari、Matsuura Kazuto、Asada Yukinori、Tamai Keiichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 8 ページ: 2878-2887
  • DOI: 10.1111/cas.15340
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological variants in genes associated with disorders of sex development and central causes of hypogonadism in a whole-genome reference panel of 8380 Japanese individuals (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiga Naomi、Yamaguchi-Kabata Yumi、Igeta Saori、Yasuda Jun、Tadaka Shu、Minato Takamichi、Watanabe Zen、Kanno Junko、Tamiya Gen、Fuse Nobuo、Kinoshita Kengo、Kure Shigeo、Kondo Akiko、Tachibana Masahito、Yamamoto Masayuki、Yaegashi Nobuo、Sugawara Junichi
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 9 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41439-022-00213-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical decisions by the molecular tumor board on comprehensive genomic profiling tests in Japan: A retrospective observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirota Hidekazu、Komine Keigo、Takahashi Masanobu、Takahashi Shin、Miyauchi Eisaku、Niizuma Hidetaka、Tada Hiroshi、Shimada Muneaki、Niihori Tetsuya、Aoki Yoko、Sugiyama Ikuko、Kawamura Maako、Yasuda Jun、Suzuki Shuhei、Iwaya Takeshi、Saito Motonobu、Saito Tsuyoshi、Shibata Hiroyuki、Furukawa Toru、Ishioka Chikashi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 5 ページ: 6170-6181
  • DOI: 10.1002/cam4.5349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RELA is required for CD271 expression and stem-like characteristics in hypopharyngeal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakazato Akira、Mochizuki Mai、Shibuya-Takahashi Rie、Fujimori Haruna、Fujii Keitaro、Saijoh Satoshi、Morita Shinkichi、Yamazaki Tomoko、Imai Takayuki、Sato Ikuro、Satoh Kennichi、Yamaguchi Kazunori、Sugamura Kazuo、Yasuda Jun、Matsuura Kazuto、Shojaku Hideo、Asada Yukinori、Tamai Keiichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 17751-17751
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22736-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autocleavage of separase suppresses its premature activation by promoting binding to cyclin B1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Shindo Norihisa、Kumada Kazuki、Iemura Kenji、Yasuda Jun、Fujimori Haruna、Mochizuki Mai、Tamai Keiichi、Tanaka Kozo、Hirota Toru
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 41 号: 9 ページ: 111723-111723
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robustness of a Cancer Profiling Test Using Formalin-fixed Paraffin Embedded Tumor Specimens (2021)
  • 著者名/発表者名: ITO SHIN、SATO IKURO、MOCHIZUKI MAI、YAMAGUCHI KAZUNORI、TAMAI KEIICHI、MINATO TAKAMICHI、TANUMA NOBUHIRO、SHIMA HIROSHI、YASUDA JUN
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 号: 3 ページ: 1341-1348
  • DOI: 10.21873/anticanres.14891
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel candidates of pathogenic variants of the BRCA1 and BRCA2 genes from a dataset of 3,552 Japanese whole genomes (3.5KJPNv2) (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Hideki、Iida Keita、Hozawa Atsushi、Ogishima Soichi、Watanabe Yoh、Shigeta Shogo、Shimada Muneaki、Yamaguchi-Kabata Yumi、Tadaka Shu、Katsuoka Fumiki、Ito Shin、Kumada Kazuki、Hamanaka Yohei、Fuse Nobuo、Kinoshita Kengo、Yamamoto Masayuki、Yaegashi Nobuo、Yasuda Jun
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 1 ページ: e0236907-e0236907
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0236907
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 遺伝子パネルを用いたリキッドバイオプシーによる、EGFR 変異陽性非小細胞肺癌対するオシメルチニブファーストライン治療耐性化の検出 (2024)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 信
  • 学会等名: 第8回リキッドバイオプシー研究会
• [学会発表] Actionability of comprehensive genomic profiling compared to the tissue-based and plasma-based assay in patients with metastatic breast cancer: A real-world study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tada, H., Yasuda, J., et al.
  • 学会等名: ASCO meeting
  • 国際学会
• [学会発表] NSCLC に対するファーストラインオシメルチニブ療法における、リキッドバイオプシー遺伝子パネルを用いた耐性化予測の有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 信、鶴見 恭士、進藤 軌久、相馬 聡、渡邉 香奈、鈴木 綾、福原 達朗、安田 純
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 分裂期中期延長によって生じる染色体分離異常について (2023)
  • 著者名/発表者名: 進藤 軌久、安田 純
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] FAXC は胆管癌の腫瘍形成に寄与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤盛 春奈、菅野 新一郎、高橋 莉恵、望月 麻衣、進藤 軌久、山口 壹範、安田 純、玉井 恵一
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 一般病院におけるLinuxコマンドを用いたゲノム配列情報へのバッチアノテーション付与のための基盤整備の経験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 安田 純、小川真紀、虻川大樹
  • 学会等名: 第67回日本人類遺伝学会大会
• [学会発表] HER2 遺伝子変異陽性肺癌に対して免疫組織化学染色を用いた検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鶴見恭士, 盛田麻美, 鈴木綾, 渡邉香奈, 伊藤しげみ, 伊藤信, 安田純, 佐藤郁郎, 福原達朗
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] がんゲノムプロファイリング検査で検出されなかった家族性カーニー複合の責任変異の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤信, 進藤軌久, 相馬聡, 山口壹範, 安田純
  • 学会等名: 第95会日本生化学会大会
• [学会発表] セパレースの自己切断はサイクリンB1との結合を促進してその早期活性化を防ぐ (2022)
  • 著者名/発表者名: 進藤 軌久、安田 純、広田 亨
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Exploration of BRCA1/2 gene variants in a general population cohort and return of genomic results to the participants (2022)
  • 著者名/発表者名: 徳永 英樹, 安田 純, 島田 宗昭, 濱中 洋平, 重田 昌吾, 布施 昇男, 勝岡 史城, 荻島 創一, 山口 由美, 寳澤 篤, 川目 裕, 大根田 絹子, 青木 洋子, 山本 雅之, 八重樫 伸生
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] RELAは下咽頭扁平上皮癌においてがん幹細胞因子CD271の転写に必要である (2022)
  • 著者名/発表者名: 中里 瑛, 望月 麻衣, 高橋（渋谷） 莉恵, 藤盛 春奈, 山口 壹範, 安田 純, 玉井 恵一
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん遺伝子パネル検査で確認できなかったカーニー複合の原因変異の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤信, 進藤軌久, 山口 壹範, 安田 純
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん遺伝子パネル検査では確認できなかったカーニー複合の原因変異の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤信, 進藤軌久, 相馬聡, 山口壹範, 安田純
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第88回例会・シンポジウム
• [学会発表] 日本人全ゲノム3,552人分の多型情報にあるBRCA1およびBRCA2遺伝子の病原性バリアントの新規候補 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安田 純、伊藤 信
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Ppp6cは、マウス膵臓発がんの抑制遺伝子として働く (2021)
  • 著者名/発表者名: 福井 勝哉、野村 美有樹、三浦 康、玉井 恵一、安田 純 、渡邊 利雄 、古川 徹、田中 卓二、佐藤 賢一、田沼 延公、島 礼
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 食道癌特異的な糖鎖修飾を受けたがん幹細胞マーカーCD271に対する抗体の作成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤井 慶太郎、森田 真吉、望月 麻衣、渋谷 莉恵、藤盛 春奈、山口 壹範、阿部 二郎 、山崎 知子、今井 隆之、浅田 行紀、松浦 一登 、佐藤 賢一 、安田 純 、笹野 公伸 、加藤 幸成、玉井 恵一
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肺扁平上皮癌における免疫チェックポイント阻害薬治療効果予測因子としての核異型の意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 涼子、安田 純、玉井 恵一、岡村 容伸、三木 康宏、阿部 二郎、佐藤 郁郎、笹野 公伸
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] フォルマリン固定パラフィン包埋腫瘍検体のがん遺伝子パネル解析に対する頑健性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤信、佐藤郁郎、 望月麻衣、山口壹範、玉井恵一、湊敬道、田沼延公、島礼、安田純
  • 学会等名: 本生化学会東北支部第87回例会
• [備考] 家族発症肺癌の臨床および遺伝学的特徴（発がん制御研究部）
  • URL: https://www.miyagi-pho.jp/mcc/kenkyu/topic/20230405/index.html