| 研究課題/領域番号 |
21K07113
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 (2023)
京都大学 (2021) |
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研究代表者 |
中山 浄二 金沢大学, がん進展制御研究所, 特任助教 (70807221)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | HSD11β1 / ホルモン自律産生 / トリプルネガティブ乳がん / がん転移 / EMT / MET / 乳がん / 転移 / HSD11b1 / Breast cancer / Metastasis / Steroid hormon |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究はステロイドホルモン産生に関与する11βヒドロキシステロイド脱水素酵素 (以下HSD11β1)が、乳がん細胞由来の代謝産物を基質とし てホルモンを産生し、がん転移を亢進する機構を解明する。本目的を達成する為、下記の3項目を遂行する。
1. 乳がん細胞内でHSD11β1が触媒する基質及びその代謝産物の同定
2. HSD11β1の代謝産物が上皮間葉系転換(以下EMT)を惹起する分子機構の解明
3. HSD11β1阻害剤の乳がん細胞転移抑制効果の検証
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| 研究成果の概要 |
トリプルネガティブ乳がん（以下TNBC）の細胞内でHSD11β1が産生した11β-hydroxy progesterone（以下 11β-OHP)は、間葉系形質及び転移能をTNBCに賦与していた。HSD11β1阻害剤はTNBCの11β-OHP産生を減弱させ、それは間葉系上皮転換の誘導及びTNBCの転移抑制に至った。HSD11β1及び11β-OHPによる上皮系間葉転換の誘導はPeroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha （以下PPARα）に依存しており、PPARαの遺伝的欠失はHSD11β1陽性TNBCの形質を上皮系に戻した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
HSD11β1を発現するTNBC細胞がホルモンを自律産生し、がん転移を亢進することは新しい知見である。マウス転移モデルはHSD11β1の薬理的機能欠失は上述細胞の転移を抑制すること証明し、TNBCのホルモン自律産生機構は転移を抑制する為の標的分子になり得る。本研究から得た知見はHSD11β1を発現する前立腺がんや膵臓がんなどの転移に対する治療戦略を開発する際にも役立つ。さらに、本研究で使用したHSD11β1阻害剤であるadrenosteroneはアメリカ食品医薬品局の承認薬である為、ドラッグリポジショニングすることで上述がんの転移を抑制する治療薬としての転用が可能である。
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