| 研究課題/領域番号 |
21K07115
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター (2022)
旭川医科大学 (2021) |
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研究代表者 |
人見 淳一 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 ジェロサイエンス研究センター, 研究員 (40568664)
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| 研究分担者 |
山岸 覚 浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 教授 (40372362)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 細胞死 / ネクロプトーシス / 細胞分裂 / 肝臓癌 / mitotic catastrophe / 細胞死非依存的 / MLKL / 肝がん細胞 / 分裂 / 肝癌 / 細胞周期 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ネクロプトーシス実行分子MLKLの細胞死非依存的機能として、細胞分裂期制御における新たな機能を有する可能性を見出したので、その機能制御機構に着目して研究を行う。
MLKLが細胞分裂期を制御する分子群と結合する可能性を考え、その結合する分裂期制御分子の同定を行う。そして、MLKLが分裂期制御を行う際に起こると考えらるMLKLのリン酸化による翻訳後修飾とその機能を明らかにする。合わせて、MLKLの機能阻害が新たな肝癌治療薬となる可能性について培養細胞、げっ歯類肝線維化、肝癌誘発モデルを用いて検討し、MLKLが新たな肝癌治療薬標的となりうるか検討する。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、新たなプログラム型のネクローシスであるネクロプトーシスの実行分子の一つであるMLKLの細胞死非依存的機能として、細胞分裂期の制御における新たな役割に着目した解析を行った。MLKLの阻害剤（つまり細胞死の阻害剤）の投与によって肝臓癌細胞株に、細胞死を阻害するするのではなく、むしろmitotic catastropheと言われる細胞分裂期の制御異常によっておこる細胞死を誘導した。一方で、MLKL以外のネクロプトーシス実行分子の阻害剤の処理では、細胞死は誘導されなかった。分裂期制御因子は複合体を形成することが知られていることから、MLKLの結合分子を探索したところ、MLKLが分裂期チェックポイント、特に分裂期中期から次の終期へと進行する際に重要となるチェックポイント分子群の一つである分子Xと結合することを見出した。さらに、肝癌細胞株をノコダゾール処理により分裂期に同調させて、細胞内免疫蛍光染色を行ったところ、クロマチン近傍領域において内因性のMLKLと分子Xが部分的に共局在していることが確認された。このことは、MLKLが細胞死非依存的機能として細胞分裂制御に関与していることを示唆している。MLKLの機能制御にリン酸化が関わっていることから、細胞死非依存的機能におけるリン酸化の意義について検討した。MLKLは細胞分裂制御に必須のキナーゼであるcyclin-dependent kinase (CDK) による認識配列を有していることから、組換えタンパク質を用いてMLKLのリン酸化の有無を、質量分析により検討したが、これまでリン酸化を検出できなかった。今後の条件検討が必要になる。細胞分裂制御因子は抗がん剤の標的として注目されていることから、今後の研究によって、本研究で見出したMLKLの新たな機能が肝臓癌治療薬の標的となる可能性が示されるかもしれない。
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