| 研究課題/領域番号 |
21K07126
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
前川 大志 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 講師 (10771917)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | SPOP / DNA複製 / 脂質代謝 / タンパク質代謝 / 前立腺癌細胞 / 角化細胞 / DNA複製ストレス / ゲノム不安定性 / 前立腺癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々の細胞のDNA複製時においては、DNAの過剰複製やDNAの絡み合い等に起因する「DNA複製ストレス」が頻繁に発生している。このDNA複製ストレスを解除するシステムが破綻する事により、多様な癌で検出されている融合遺伝子などが発生し、ゲノム不安定性を引き起こし、発癌が加速する事が知られている。本研究では、研究代表者が独自に見出してきたDNA複製ストレス解除に必須なユビキチンリガーゼ複合体の足場タンパク質SPOPの機能をタンパク質代謝と脂質代謝の両側面から分子レベルで解明する。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、cullin-3 (CUL3)型ユビキチンリガーゼの基質認識受容体であるSPOP (speckle type POZ protein)によるゲノム不安定化阻止機能の分子機構の解明を目的とした。解析を進めた結果、ヒト不死化皮膚角化細胞において、SPOPがDNA複製のG1期からS期への進行に必須なDNA複製ライセンシングにおいて重要な機能を有することを明らかにした。更に、脂質代謝の観点から解析を進めた結果、DNA複製ライセンシングが止まった細胞では中性脂質分子種が顕著に減少することを見出した。SPOPがG1/S遷移に必要であり、この際に特徴的な脂質代謝が生じている可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
前立腺癌は男性の罹患率が急増している癌種であり、高齢化社会を迎えている我が国において、その発症機構を解明し、治療法のレパートリーを拡充することは極めて重要である。SPOP (speckle type POZ protein)は前立腺癌患者の約15%においてアミノ酸変異が見られる前立腺癌関連遺伝子である。そこで本研究ではSPOPの分子機能の詳細に迫った。解析の結果、SPOPが前立腺癌細胞におけるDNA複製ストレス解除に関わるだけでなく、正常な皮膚角化細胞においては、DNA複製の正常な進行 (DNA複製ライセンシング)に必須な遺伝子であることを明らかにした。
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