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胃がん関連長鎖non-coding RNAによるストレス顆粒と発がん機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 21K07130
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関札幌医科大学

研究代表者

北嶋 洋志  札幌医科大学, 医学部, 助教 (90777971)

研究分担者 鈴木 拓  札幌医科大学, 医学部, 教授 (20381254)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード胃がん / long non-coding RNA / ストレス顆粒 / アポトーシス / lncRNA / 長鎖non-coding RNA / 免疫応答
研究開始時の研究の概要

長鎖non-coding RNAはタンパク質をコードしない200塩基以上の長さを持つnon-coding RNAであり、近年がんなどの疾患との関わり数多く報告される。申請者は慢性胃炎・胃がんに関連する長鎖non-coding RNAを同定し、さらにストレス顆粒様構造の形成を促すことを見出した。本研究の概要は、新規長鎖non-coding RNAによるストレス顆粒を介した発がんおよび免疫応答の分子メカニズムを明らかにすることであり、炎症と発がんをつなぐlncRNAの分子機能に基づく予防・診断・治療へ応用することを目指している。

研究実績の概要

胃がんにおけるTM4SF1AS1の作用機序を解明するために、RNA pull-down-MSやChIRP-MSによる網羅的な相互作用因子の同定を行い、結果的にTM4SF1AS1がストレス顆粒の形成促進に関与することを見出した。相互作用因子の一つRACK1は、MTK1とp38/JNKの活性化を介してアポトーシスを誘導する一方、ストレス顆粒内に隔離されアポトーシスが抑制される。申請者は、TM4SF1AS1がRACK1の顆粒内への隔離を促進し、ストレスのない状態で胃がん細胞のアポトーシスを抑制する可能性を示した。一方でTM4SF1AS1と相互作用するPur-αとYBX1にも着目した。Pur-αとYBX1はTM4SF1-AS1とストレス顆粒に共局在し、TM4SF1-AS1低発現の胃がん細胞株SNU638ではPur-αまたはYBX1の過剰発現は顆粒構造体を形成するものの、ストレス顆粒ではないことが確認された。Pur-αまたはYBX1ノックダウンはTM4SF1-AS1の過剰発現によるストレス顆粒形成を減弱し、またp38のリン酸化やアポトーシスの亢進、TM4SF1-AS1依存的なcell viabilityの抑制を示した。以上から、Pur-αとYBX1はTM4SF1AS1と協調的にストレス顆粒形成に関与すると考えられた。
先のChRIP RNA-seqで得たTM4SF1-AS1と結合しうるmRNAにアポトーシス促進因子Bim (遺伝子名BCL2L11)があり、RIPアッセイによりPur-αやYBX1、ストレス顆粒形成因子G3BP1/2と結合することが示唆された。ウェスタンブロットによりTM4SF1-AS1の過剰発現がBimの発現量を減弱することが示されたため、TM4SF1-AS1はPur-αやYBX1と共にストレス顆粒を介してBimを翻訳抑制し、アポトーシスを抑制することが推測された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

TM4SF1AS1の新たな相互作用因子としてPur-αとYBX1を同定し、TM4SF1AS1と協調的にストレス顆粒形成の促進やアポトーシスの抑制に関与することを明らかにした。TM4SF1AS1がアポトーシス促進因子BimのmRNAを標的とし翻訳抑制をするという、RACK1に対する機能抑制とは異なる方法でアポトーシスの抑制に寄与する可能性も示唆された。またTM4SF1AS1によるストレス顆粒の形成促進とアポトーシスの抑制に関する論文は、2023年6月に国際誌にアクセプトされた。

今後の研究の推進方策

胃がん細胞におけるTM4SF1AS1によるストレス顆粒の機能を、in vivoで検証する。shRNAによるTM4SF1AS1の安定ノックダウン胃がん細胞株などを用いて、TM4SF1AS1ノックダウンによるアポトーシスやストレス顆粒への影響をマウスゼノグラフトモデルで評価する予定である。また、TM4SF1-AS1やPur-αやYBX1によるBimの翻訳抑制の詳細なメカニズムの解析を試みる。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] TM4SF1-AS1 inhibits apoptosis by promoting stress granule formation in cancer cells2023

    • 著者名/発表者名
      Kitajima Hiroshi、Maruyama Reo、Niinuma Takeshi、Yamamoto Eiichiro、Takasawa Akira、Takasawa Kumi、Ishiguro Kazuya、Tsuyada Akihiro、Suzuki Ryo、Sudo Gota、Kubo Toshiyuki、Idogawa Masashi、Toyota Mutsumi、Yoshido Ayano、Kumegawa Kohei、Kai Masahiro、Tokino Takashi、Osanai Makoto、Nakase Hiroshi、Suzuki Hiromu
    • 雑誌名

      Cell Death & Disease

      巻: 14 号: 7 ページ: 424-424

    • DOI

      10.1038/s41419-023-05953-3

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] DLEU1 promotes oral squamous cell carcinoma progression by activating interferon-stimulated genes2021

    • 著者名/発表者名
      Hatanaka Yui、Niinuma Takeshi、Kitajima Hiroshi、Nishiyama Koyo、Maruyama Reo、Ishiguro Kazuya、Toyota Mutsumi、Yamamoto Eiichiro、Kai Masahiro、Yorozu Akira、Sekiguchi Shohei、Ogi Kazuhiro、Dehari Hironari、Idogawa Masashi、Sasaki Yasushi、Tokino Takashi、Miyazaki Akihiro、Suzuki Hiromu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 20438-20438

    • DOI

      10.1038/s41598-021-99736-5

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] A lncRNA associated with chronic gastritis and gastric cancer promotes stress granule formation and inhibits apoptosis.2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Kitajima, Reo Maruyama, Takeshi Niinuma, Akira Takasawa, Eiichiro Yamamoto, Kazuya Ishiguro, Ayano Yoshido, Masahiro Kai, Makoto Osanai, Takashi Tokino, Hiroshi Nakase, Hiromu Suzuki
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 胃がん関連長鎖non-coding RNAはストレス顆粒形成とアポトーシスの阻害に関与する2023

    • 著者名/発表者名
      北嶋洋志、丸山玲緒、新沼 猛、高澤 啓、石黒一也、甲斐正広、吉戸文乃、小山内誠、時野隆至、仲瀬裕志、鈴木 拓
    • 学会等名
      第16回エピジェネティクス研究会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 慢性胃炎・胃がん関連長鎖non-coding RNAはストレス顆粒形成を促進し、アポトーシスを抑制する2022

    • 著者名/発表者名
      北嶋洋志、丸山玲緒、新沼猛、高澤啓、石黒一也、甲斐正広、吉戸文乃、小山内誠、時野隆至、仲瀬裕志、鈴木拓
    • 学会等名
      第15回日本エピジェネティクス研究会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] A lncRNA associated with chronic gastritis and gastric cancer inhibits apoptosis through stress granule formation2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Kitajima, Reo Maruyama, Akira Takasawa, Takeshi Niinuma, Eiichiro Yamamoto, Kazuya Ishiguro, Ayano Yoshido, Masahiro Kai, Makoto Osanai, Takashi Tokino, Hiroshi Nakase, Hiromu Suzuki
    • 学会等名
      The 40th Sapporo International Cancer Symposium 2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] A lncRNA associated with chronic gastritis and gastric cancer promotes stress granule formation and inhibits apoptosis2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Kitajima, Reo Maruyama, Takeshi Niinuma, Akira Takasawa, Eiichiro Yamamoto, Kazuya Ishiguro, Ayano Yoshido, Masahiro Kai, Takashi Tokino, Hiroshi Nakase, Hiromu Suzuki
    • 学会等名
      第23回日本RNA学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] A lncRNA associated with chronic gastritis and gastric cancer promotes stress granule formation and inhibits apoptosis.2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Kitajima, Reo Maruyama, Takeshi Niinuma, Akira Takasawa, Eiichiro Yamamoto, Kazuya Ishiguro, Ayano Yoshido, Masahiro Kai, Makoto Osanai, Takashi Tokino, Hiroshi
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 胃炎・胃がん関連lncRNAはストレス顆粒形成を促進し、アポトーシスを抑制する2022

    • 著者名/発表者名
      北嶋洋志、丸山玲緒、新沼 猛、髙澤 啓、山本英一郎、石黒一也、吉戸文乃、甲斐正広、小山内誠、時野隆至、仲瀬裕志、鈴木 拓
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 慢性胃炎・胃がん関連長鎖non-coding RNAはストレス顆粒形成を促進し、アポトーシスを抑制する2021

    • 著者名/発表者名
      北嶋洋志、丸山玲緒、新沼 猛、山本英一郎、高澤 啓、石黒一也、甲斐正広、吉戸文乃、小山内誠、時野隆至、仲瀬裕志、鈴木 拓
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 慢性胃炎・胃がん関連長鎖non-coding RNAによるストレス顆粒形成の促進と発がん機構の解析2021

    • 著者名/発表者名
      北嶋洋志、丸山玲緒、新沼 猛、高澤 啓、山本英一郎、石黒一也、甲斐正広、吉戸文乃、小山内誠、時野隆至、仲瀬裕志、鈴木 拓
    • 学会等名
      第123回北海道癌談話会例会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] A long non-coding RNA associated with chronic gastritis and gastric cancer inhibits apoptosis by promoting stress granule formation2021

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Kitajima, Reo Maruyama, Akira Takasawa, Takeshi Niinuma, Eiichiro Yamamoto, Kazuya Ishiguro, Ayano Yoshido, Masahiro Kai, Makoto Osanai, Takashi Tokino, Hiroshi Nakase, Hiromu Suzuki
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Identification of a long non-coding RNA associated with gastritis and gastric cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Kitajima, Reo Maruyama, Takeshi Niinuma, Akira Takasawa, Eiichiro Yamamoto, Kazuya Ishiguro, Masahiro Kai, Ayano Yoshido, Hiroshi Nakase, Takashi Tokino, Hiromu Suzuki
    • 学会等名
      第22回日本RNA学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] A long non-coding RNA associated with chronic gastritis and gastric cancer promotes stress granule formation and inhibits apoptosis and gastric cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Kitajima, Reo Maruyama, Akira Takasawa, Takeshi Niinuma, Eiichiro Yamamoto, Kazuya Ishiguro, Ayano Yoshido, Masahiro Kai, Makoto Osanai, Takashi Tokino, Hiroshi Nakase, Hiromu Suzuki
    • 学会等名
      The 39th Sapporo International Cancer Symposium 2021
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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