| 研究課題/領域番号 |
21K07132
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
家口 勝昭 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 講師 (90586348)
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| 研究分担者 |
和田 聡 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (30420102)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | Eph / ephrin / PD-L1 / EphA2 / ephrin-A1 / ADAM12 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がんにおけるEphA2/ephrin-A1の機能解明は不十分であり効果を示す分子標的薬も存在しない。その理由として、これまでに行われてきた生理的背景を無視した実験系による機能解析が原因だと考え、申請者がこれまでに明らかにしたADAM12による膜型ephrin-A1から分泌型ephrin-A1を産生する分子機構を軸に生理的背景を考慮した実験系による機能解析を目指す。特に、がん微小環境におけるEphA2/ephrin-A1を介したPD-L1の発現調節機構とリンパ球の腫瘍への遊走能に着目し、がん微小環境におけるEphA2/ephrin-A1を介した免疫回避システムの分子機序を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
本研究では免疫チェックポイント分子PD-L1の発現調節におけるEphA2およびephrin-A1の機能解析を行った。膜型ephrn-A1によって誘導されるPD-L1の発現調節はEphA2非依存性であったが、分泌型ephrin-A1刺激ではEphA2依存性にPD-L1の発現を亢進した。ephrin-A1刺激によってPD-L1のmRNAの発現レベルおよび細胞膜におけるPD-L1発現において変化は観察されなかったことからEphA2/ephrin-A1はPD-L1の発現を転写レベルで調節しているのではなく、翻訳後修飾を調節しに関与することでPD-L1の安定化や分解を調節していることが考えられる。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
がん治療において免疫チェックポイント阻害薬はがん種横断的に大きな成功を納めてきた。一方でその効果は限定的で治療耐性等の問題点の改善が重要となる。そのためには作用機序の異なる治療方法の開発が必要である。本研究結果はEphA2/ephrin-A1が翻訳後修飾を調節することでPD-L1の発現を調節していることを示唆しており、申請者がこれまでに明らかにしてきたEphA2/ephrin-A1による肺転移の分子機構を考えると、EphA2/ephrin-A1の阻害薬では免疫チェックポイント阻害薬との併用により、より良い治療成績を得られる可能性がある。
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