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骨肉腫の腫瘍免疫誘導制御に関わる分子機構解明と新規がん免疫療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21K07134
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関星薬科大学

研究代表者

清水 孝恒  星薬科大学, 薬学部, 准教授 (40407101)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード骨肉腫 / 腫瘍免疫 / がん微小環境 / 転移巣 / 血管新生
研究開始時の研究の概要

骨肉腫は未だ予後不良であり、治療標的分子は解明されておらず、既存の免疫療法も大きな奏功を示さない。このため、難治例に対する新規治療法開発が求められる。本研究は、独自のマウスモデルと評価系を用いて、骨肉腫の腫瘍免疫誘導制御に関わる分子機構の解明を目的とする。これまで骨肉腫細胞にsgRNA libraryを導入したのち、B6野生型とSCIDマウスに移植し、腫瘍内残存sgRNAをNGS解析により比較した。発現差のある候補遺伝子の中から腫瘍形成能に関わるヒット分子を同定したのち、分子機構を解明し、骨肉腫に対する新規免疫療法の開発を目指す。

研究成果の概要

骨肉腫には免疫療法が奏功せず、その分子機構解明が難治症例克服に必要である。これまで独自の骨肉腫モデルとCRISPR-dCas9を用いたdropout screeningにより、骨肉腫が免疫回避するのに重要となる候補分子を抽出した。候補分子の発現を修飾した骨肉腫細胞を樹立し、C57BL/6野生型とSCIDマウスに移植し、野生型で特異的に腫瘍形成能が抑制される分子の絞り込みを行った。その結果、p53関連分子とアクチン結合タンパクは腫瘍免疫を阻害する可能性が示唆された。一方で、それら分子の発現低下によっても依然、原発巣や転移巣は形成され、今後は、腫瘍免疫側の疲弊に関係する分子機構の解明が課題である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨肉腫は免疫療法が奏効せず、その分子機構解明は、難治症例に対する有効な治療法開発に繋がる。本研究を通じて、腫瘍免疫回避に関わる骨肉腫側の分子(p53関連分子とアクチン結合タンパク)が明らかとなった。これらの分子は高発現により、腫瘍内のT細胞の減少と疲弊をもたらす可能性がある。さらなる検証を要するが、これらの結果は骨肉腫への効果的な腫瘍免疫療法確立に貢献すると考えられる。また、研究から派生し、変異型p53の骨肉腫病態における役割と転写制御に関する分子機構が解明された。さらに、nintedanibが新たな治療手段として使用できる可能性が示され、骨肉腫の新規治療法開発に貢献する可能性がある。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (4件)

  • [雑誌論文] Single?agent nintedanib suppresses metastatic osteosarcoma growth by inhibiting tumor vascular formation2024

    • 著者名/発表者名
      Shimizu Takatsune、Sagara Atsunobu、Fukuchi Yumi、Muto Akihiro
    • 雑誌名

      Oncology Letters

      巻: 27 号: 3 ページ: 1-11

    • DOI

      10.3892/ol.2024.14254

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Keratinocyte-Derived Cytokine in the Hippocampus Disrupts Extinction of Conditioned Fear Memory in Tumor-Bearing Mice2024

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Hiroko、Yamagishi Aimi、Yonemochi Naomi、Yamamoto Shogo、Shimizu Takatsune、Muto Akihiro、Waddington John L.、Kamei Junzo
    • 雑誌名

      Molecular Neurobiology

      巻: in press 号: 9 ページ: 6454-6468

    • DOI

      10.1007/s12035-024-03992-1

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cancer aggravation due to persistent pain signals with the increased expression of pain-related mediators in sensory neurons of tumor-bearing mice2023

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Kenichi、Kondo Takashige、Narita Michiko、Muta Takeru、Yoshida Sara、Sato Daisuke、Suda Yukari、Hamada Yusuke、Shimizu Takatsune、Kuzumaki Naoko、Narita Minoru
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 16 号: 1 ページ: 1-11

    • DOI

      10.1186/s13041-023-01001-5

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Potential risk of driving performance under combined conditions of taking second-generation antihistamines and attending calls using a hands-free function2023

    • 著者名/発表者名
      Sagara Atsunobu、Nagahama Akihito、Aki Hayato、Yoshimura Hiroki、Hiraide Makoto、Shimizu Takatsune、Sano Motohiko、Yumoto Tetsuro、Hosoe Tomoo、Tanaka Kenji
    • 雑誌名

      Traffic Injury Prevention

      巻: 25 号: 1 ページ: 36-40

    • DOI

      10.1080/15389588.2023.2265002

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Depletion of R270C Mutant p53 in Osteosarcoma Attenuates Cell Growth but Does Not Prevent Invasion and Metastasis In Vivo2022

    • 著者名/発表者名
      Shimizu Takatsune、Sugihara Eiji、Takeshima Hideyuki、Nobusue Hiroyuki、Yamaguchi Rui、Yamaguchi-Iwai Sayaka、Fukuchi Yumi、Ushijima Toshikazu、Muto Akihiro、Saya Hideyuki
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 11 号: 22 ページ: 3614-3614

    • DOI

      10.3390/cells11223614

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 線維化抑制薬ニンテダニブは骨肉腫の生体内進展を抑制する2024

    • 著者名/発表者名
      清水孝恒、市川紗衣、市川穂菜美、福地由美、武藤章弘
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 転写調節因子MKL1は間質細胞からがん関連線維芽細胞への転換を制御する2023

    • 著者名/発表者名
      上瀧萌、國富晴子、清水孝恒、サンペトラオルテア、植野さやか、佐谷秀行、信末博行
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ROCK阻害薬ファスジルは治療抵抗性骨肉腫細胞において化学療法による抗腫瘍効果を高める2023

    • 著者名/発表者名
      信末博行、清水孝恒、上瀧萌、住吉清香、近藤由佳、山田勢至、塚本徹哉、佐谷秀行
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ニンテダニブは骨肉腫の原発巣と転移巣の形成を抑制する2023

    • 著者名/発表者名
      清水孝恒、市川紗衣、市川穂菜美、唐鎌理子、高橋佑果、滝澤史織、飛田朱里、武藤章弘
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] R270C型のp53変異体は転写活性を失うも、骨肉腫の生体内進展には寄与しない2022

    • 著者名/発表者名
      清水孝恒、杉原英志、信末博行、山口さやか、武藤章弘、佐谷秀行
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 骨肉腫悪性化の分子基盤探索と薬物治療開発2022

    • 著者名/発表者名
      清水孝恒
    • 学会等名
      2021年度 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 骨肉腫に対するMEK阻害療法の検証2021

    • 著者名/発表者名
      清水孝恒、木村聖美、武藤章弘、佐谷秀行
    • 学会等名
      第53回 日本臨床分子形態学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Investigation of therapeutic potential of MEK inhibition in osteosarcoma2021

    • 著者名/発表者名
      木村聖美, 杉原英志, 山口さやか, 信末博行, サンペトラオルテア, 大槻雄二, 武藤章弘, 佐谷秀行, 清水孝恒
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 骨肉腫腫瘍免疫の解析、新規免疫療法開発のための解析モデル基盤形成2021

    • 著者名/発表者名
      清水孝恒、木村聖美、杉原英志、信末博行、武藤章弘、佐谷秀行
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [図書] 統合分子薬理学vol.2 がんと緩和の分子レベル治療2022

    • 著者名/発表者名
      成田年、加藤良規、清水孝恒、鳥越一宏
    • 総ページ数
      327
    • 出版者
      京都廣川書店
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [備考] Researchmap 清水孝恒

    • URL

      https://researchmap.jp/shimizutakatsune

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 星薬の研究 清水孝恒

    • URL

      https://www.hoshi.ac.jp/laboratory/byoutai/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] ADAMS(先端モデル動物支援プラットフォーム)治療抵抗性骨肉腫への新規分化転換治療法の開発

    • URL

      https://plaza.umin.ac.jp/model/thesis/profiling/shimizu.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] researchmap 清水孝恒

    • URL

      https://researchmap.jp/shimizutakatsune

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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