| 研究課題/領域番号 |
21K07144
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
南嶋 洋司 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20593966)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | 細胞老化 / OIS / テロメア / アミノ酸代謝 / 代謝 / DNA傷害 / ROS |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞老化とは細胞のがん化を防ぐシステムではないかと考えられてきた。しかし、実際には、加齢と共に生体内には老化細胞が蓄積し、がんの発生率も増加するため、変異が蓄積した老化細胞からがんが発生すると考えるのもまた理である。そこで本研究では、細胞老化とは不可逆的なのか否か？という永年の問いの解決に挑み、①老化細胞ががん化するメカニズムの解明とその回避策、さらには②老化細胞の若返り(rejuvenation)の可能性についても検討したい。
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| 研究実績の概要 |
細胞老化は「不可逆的な細胞増殖の停止」と定義され、がん遺伝子の強制発現・テロメアの短縮・DNA傷害などの各種ストレスによって誘導される。がん遺伝子であるはずのH-RASG12Vを正常細胞に発現させても、細胞はOIS (oncogene-induced senescence)と呼ばれるタイプの細胞老化が誘導される。そのため、細胞老化とは細胞のがん化を防ぐシステムではないかと考えられてきた。しかし実際には、加齢と共に生体内には老化細胞が蓄積し、がんの発生率も増加するため、変異が蓄積した老化細胞からがんが発生すると考えるのもまた理である。そこで本研究では、細胞老化とは不可逆的なのか否か？という永年の問いの解決に挑み、①老化細胞ががん化するメカニズムの解明とその回避策、さらには②老化細胞の若返り(rejuvenation)の可能性についても検討する。
本研究ではOIS以外にも、テロメア保護タンパク質TRF2の変異体(TRF2ΔB)の発現による急速なテロメア短縮が引き起こす細胞老化のモデルを用いた。2021年度は、ヒト線維芽細胞においてdoxycycline投与によってテロメア保護タンパク質TRF2の変異体(TRF2ΔB)を発現させて急速なテロメア短縮を引き起こし、高い再現性の元に効率よく早期に細胞老化が誘導出来る系を樹立した。2022年度は、Lentivirusやadenovirusを用いた、分裂静止細胞においてもCre-recombinaseを発現できるシステムの構築し、Cre-recombinase依存的にSV40-Large Tを発現してp53やRbを阻害できるシステムを構築した。2023年度は、細胞老化の可逆性の評価と細胞老化のメカニズムの解明を試みた(Nature Cell Biology, under review)。
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