| 研究課題/領域番号 |
21K07145
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 (2022-2023)
千葉大学 (2021) |
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研究代表者 |
村田 和貴 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (80894295)
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| 研究分担者 |
田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 幹細胞 / 再生 / 大腸がん / がん幹細胞 / 腸管幹細胞 / 腸管上皮細胞可塑性 / がん幹細胞特性 / 単一細胞解析 / モデルマウス / ヒト組織由来オーガノイド |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者は、腸管上皮幹細胞が再生される過程で非幹細胞上皮が幹細胞特異的転写因子を発現し、リプログラムすることで幹細胞を再生する新たなモデルを世界に先駆けて提唱した。これまでの大腸組織幹細胞再生におけるWnt―Ascl2―IL11ra1の知見に基づき、腸管上皮の幹細胞をlineage tracingできる Lgr5-DTR-GFPモデルマウス及び3次元オルガノイド培養と最新の単一細胞レベルでの解析(scRNA-seq/scA T AC-seq)技術を組み合わせ、大腸の幹細胞再生制御メカニズムの新たな分子基盤を明らかにする。このメカニズムを解明することにより難治がんの革新的治療法開発が期待できる。
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| 研究実績の概要 |
申請者は、腸管上皮幹細胞が再生される過程で非幹細胞上皮細胞が幹細胞特異的転写因子を発現し、リプログラムすることで幹細胞を再生する新たなモデルを世界に先駆けて提唱した。大腸上皮幹細胞再生に必要な転写因子Ascl2のリプログラムにおける役割を解明するため、腸管上皮幹細胞を特異的に死滅できるよう遺伝子操作したモデルマウスを用い、大腸上皮幹細胞再生におけるAscl2の機能に関する研究を進めている。Ascl2が転写因子として大腸上皮幹細胞再生に際し、どのように転写制御を行い、Ascl2の標的遺伝子が大腸上皮幹細胞再生を遂行するかを、分子生物学、細胞生物学やバイオインフォマティクスを駆使し解明する。
大腸がんの難治化にがん幹細胞再生が関与している可能性があり、大腸がん幹細胞再生を阻害することで、その難治化を抑制することが可能となれば、大腸がんによる死亡率は減少することが見込まれる。そのために、まずAscl2の標的遺伝子を同定するなど大腸幹細胞再生制御メカニズとを解明し、新たな分子基盤を明らかにし、正常大腸幹細胞再生の機序を理解する。これを礎としてさらに難治がんの革新的治療法開発を進める。大腸がんモデルマウスと大腸上皮幹細胞再生モデルマウスを用いることで、大腸がん幹細胞再生モデルマウスを作成し、大腸がん幹細胞再生におけるAscl2の機能を精査する。Ascl2は正常な腸管上皮幹細胞の維持には必ずしも必要ではないため、Ascl2を大腸がん幹細胞再生特異的阻害の標的すれば正常幹細胞への副作用は最小限に抑えられると考えられ、有効な治療法の開発が期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
腸管上皮幹細胞を特異的に死滅できるよう遺伝子操作したモデルマウスを入手するためにかかった時間が予定を大幅に超過したため。
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| 今後の研究の推進方策 |
腸管上皮幹細胞再生モデルマウスを用い、Ascl2の転写因子としての機能を分子生物学、bioinformaticsなどの手法を駆使し解明する。
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