ホルモン刺激に応じて一過性に発癌関連遺伝子の転写を誘導するDNA配列の網羅的同定

• 研究課題/領域番号: 21K07148
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山田 真太郎 京都大学, 生命科学研究科, 特任講師 (20837869)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 性ホルモン / DNAトポイソメラーゼ / DNA二重鎖切断 / DNA修復 / 乳癌

研究開始時の研究の概要

性ホルモン受容体は、ホルモンに結合すると転写因子として様々な遺伝子の転写を制御する。性ホルモン刺激後の早期転写応答時に、標的遺伝子の転写制御配列で、ゲノム切断がしばしば発生する（既知）。応募者らは非相同末端結合がこの切断を再結合することを過去に見つけた。細胞が効率よく再結合できないと、性ホルモン刺激後の転写応答が大きく変わる（予備実験結果）。研究目的は３つである：(i) 非相同末端結合の前段階に関与する酵素の解明、(ii) この酵素が欠損した時の、転写応答の変化の解明、(iii) ゲノム切断部位をゲノム全体で決定。本研究は、ゲノム切断の修復と早期転写応答とのクロストークという新領域を開拓する。

研究成果の概要

性ホルモンの受容体は、転写因子として様々な遺伝子の転写を制御する。性ホルモン刺激後の転写応答時には、標的遺伝子の転写制御配列(プロモーターとエンハンサー)でゲノム切断がDNA topoisomerase II依存的にしばしば発生する。細胞がこのゲノム切断を効率よく再結合できないと、性ホルモン刺激後の転写応答が大きく変わる。本研究では、男性ホルモンであるアンドロゲンに暴露した前立腺癌細胞の早期転写応答を解析した。その結果、難治性のゲノム切断が蓄積する変異体(TDP2)では、c-MYC癌遺伝子などの早期転写応答が亢進することを見出した。また、それら早期転写応答と相関するエンハンサーを同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、ゲノム切断修復酵素が欠損した時の、外的刺激への転写応答変化を全ゲノムで解析した。その結果、TDP2と同様にゲノム切断の修復が異常になるATMやBRCA1、BRCA2の変異の保因者が前立腺癌を起こしやすい原因の一つが、アンドロゲン暴露時のエンハンサーの異常による発癌遺伝子の異常な転写応答である可能性が推察された。得られた成果は、ATM、BRCA1、BRCA2などのDNA損傷修復遺伝子の変異の保因者が、乳癌や卵巣癌、前立腺癌を発症しやすいか、その問いに答える分子メカニズムを解明するための基盤になる。

研究成果

• [国際共同研究] Cedars-Sinai Medical Center(米国)
• [雑誌論文] TDP2 is a regulator of estrogen-responsive oncogene expression (2024)
  • 著者名/発表者名: Nicholas Manguso, Minhyung Kim, Neeraj Joshi, Rasel Al Mahmud, Juan Aldaco, Ryusuke Suzuki, Felipe Cortes-Ledesma, Xiaojiang Cui, Shintaro Yamada, Shunichi Takeda, Armando Giuliano, Sungyong You and Hisashi Tanaka
  • 雑誌名: NAR Cancer 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ATM suppresses c-Myc overexpression in the mammary epithelium in response to estrogen (2023)
  • 著者名/発表者名: Najnin Rifat Ara、Al Mahmud Md Rasel、Rahman Md Maminur、Takeda Shunichi、Sasanuma Hiroyuki、Tanaka Hisashi、Murakawa Yasuhiro、Shimizu Naoto、Akter Salma、Takagi Masatoshi、Sunada Takuro、Akamatsu Shusuke、He Gang、Itou Junji、Toi Masakazu、Miyaji Mary、Tsutsui Kimiko M.、Keeney Scott、Yamada Shintaro
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 1 ページ: 111909-111909
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111909
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Physiological concentrations of glucocorticoids induce pathological DNA double-strand breaks (2022)
  • 著者名/発表者名: Akter Salma、Shimba Akihiro、Ikuta Koichi、Mahmud Md. Rasel Al、Yamada Shintaro、Sasanuma Hiroyuki、Tsuda Masataka、Sone Masakatsu、Ago Yukio、Murai Kenichi、Tanaka Hisashi、Takeda Shunichi
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 28 号: 1 ページ: 53-67
  • DOI: 10.1111/gtc.12993
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] ゲノム損傷修復の破綻による臓器特異的発癌機構 (2024)
  • 著者名/発表者名: 山田真太郎
  • 学会等名: JSPS サンフランシスコ日本人研究者交流会
  • 国際学会
• [学会発表] A functional link between DNA double-strand break repair and the early transcriptional response to the sex hormone (2023)
  • 著者名/発表者名: 山田真太郎
  • 学会等名: Social DNAing
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ATM suppresses c-Myc overexpression in the mammary epithelium in response to estrogen (2023)
  • 著者名/発表者名: Rifat Ara Najnin, Md Rasel Al Mahmud, Md Maminur Rahman, Shunichi Takeda, Hiroyuki Sasanuma, Hisashi Tanaka, Yasuhiro Murakawa, Naoto Shimizu, Salma Akter, Masatoshi Takagi, Takuro Sunada, Shusuke Akamatsu, Gang He, Junji Itou, Masakazu Toi, Mary Miyaji, Kimiko M. Tsutsui, Scott Keeney, and Shintaro Yamada
  • 学会等名: The 19th Ataxia-Telangiectasia workshop
  • 国際学会
• [学会発表] ATM suppresses c-Myc overexpression in mammary epithelium in response to estrogens (2022)
  • 著者名/発表者名: Rifat Najnin, Md Rasel Al Mahmud, Md Maminur Rahman, Hiroyuki Sasanuma, Naoto Shimizu, Salma Akter, Yasuhiro Murakawa, Scott Keeney, Shunichi Takeda, and Shintaro Yamada
  • 学会等名: 86th Symposium: Genome Stability & Integrity
  • 国際学会
• [学会発表] ATM Suppresses c-Myc Overexpression in the Mammary Epithelium in Response to Estrogens (2022)
  • 著者名/発表者名: Rifat Najnin, Md Rasel Al Mahmud, Md Maminur Rahman, Shunichi Takeda, Hiroyuki Sasanuma, Naoto Shimizu, Salma Akter, Scott Keeney, and Shintaro Yamada
  • 学会等名: Genome Integrity Discussion Group
  • 国際学会
• [学会発表] DNA損傷修復応答の破綻による臓器特異的発がん機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山田真太郎
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会 日本生物物理学会 共催
  • 招待講演
• [学会発表] ATM suppresses c-Myc overexpression in the mammary epithelium in response to estrogen (2022)
  • 著者名/発表者名: Rifat Ara Najnin, Md Rasel Al Mahmud, Md Maminur Rahman, Shunichi Takeda, Hiroyuki Sasanuma, Hisashi Tanaka, Yasuhiro Murakawa, Naoto Shimizu, Salma Akter, Masatoshi Takagi, Takuro Sunada, Shusuke Akamatsu, Gang He, Junji Itou, Masakazu Toi, Mary Miyaji, Kimiko M. Tsutsui, Scott Keeney, Shintaro Yamada
  • 学会等名: 第 40 回染色体ワークショップ 第 21 回核ダイナミクス研究会
• [学会発表] Genome-wide identification of androgyne-responsive enhancers and analysis of TOP2 function in enhancers (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田真太郎
  • 学会等名: TOPO 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TOP2-dependent DSBs at extracellular signal-specific enhancers and their effects on signal-induced transcription (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田真太郎、Md Rasel Al Mahmud、村川泰裕、武田俊一
  • 学会等名: EMBO Workshop DNA Topology in genomic transactions
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞外シグナル特異的エンハンサーにおける TOP2 依存的ゲノム切断と転写への影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田真太郎、Md Rasel Al Mahmud、村川泰裕、武田俊一
  • 学会等名: 第39回 染色体ワークショップ・ 第19回 核ダイナミクス研究会