クローン造血（CH）環境の腫瘍発生・進展への機序およびCH環境の免疫学的制御

• 研究課題/領域番号: 21K07153
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 水野 晋一 九州大学, 医学研究院, 教授 (40569430)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: クローン造血 / 免疫監視 / マクロファージ / 腫瘍発生 / 腫瘍進展

研究開始時の研究の概要

クローン造血（CH: clonal hematopoiesis）は、遺伝子変異の起きた造血幹細胞がクローン性に増殖する病態であり、造血幹細胞から分化した異常マクロファージによる心血管疾患の高いリスク上昇が問題となっている。本研究では、CHの腫瘍形成への影響および機序を明らかにするとともにCHの制御法を開発することで、高齢化社会における臨床医療への貢献を目指すものである。

研究実績の概要

クローン造血(CH: clonal hematopoiesis)は、造血幹細胞が遺伝子変異によりクローン性の増殖を獲得する病態である。CHは様々な疾患に関与することが報告されているが、特にクローン性の造血幹細胞から増殖・分化した遺伝子変異を有するマクロファージによる心血管疾患のリスク上昇が問題となっている。また腫瘍の発生や進展においても、CHに由来するマクロファージなどの免疫細胞が腫瘍微小環境に影響することで腫瘍の発生・進展へ関与することが推測されている。
本研究では、(1)腫瘍の発生・進展に与えるCHの影響を細胞およびマウスレベルで解析し、(2)遺伝子変異や特異的な遺伝子発現を標的としたCHの免疫学的制御法の開発を目的としている。これまで、CHのモデルマウスの作成として、マウス造血幹細胞にレンチウイルスによりCRISPR-Cas9を導入し、CH関連遺伝子のゲノム編集を行いCHモデルマウスの作成を行っており、さらに、CH発症への免疫監視(immune surveillance)からの逸脱の影響を解析するため、免疫不全マウスにおけるCHについて検討し、一部にSNVやindelの検出を観察している。昨年度は、同系腫瘍細胞株をもちいたモデルマウスにおける腫瘍進展への解析を継続するとともに、DNMT3A、TET2のゲノム編集を行った単球系細胞を作成し、遺伝子発現および細胞機能の解析を行いCHの疾患との関連について検討した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

昨年度は、引き続き同系腫瘍細胞株によるモデルマウスでの腫瘍進展への解析を継続している。同時に、細胞レベルの解析として、① CHにおけるネオアンチゲンに対する腫瘍免疫との相互関連の機序を解析するためのHLA分子制御、② DNMT3A、TET2のゲノム編集を行った単球系細胞を作成し、遺伝子発現および細胞機能の解析、を行いCHの疾患との関連について検討した。現時点において、モデルマウスの実験において接種した同系細胞株の腫瘍進展への明らかな影響は観察されていない。一方、ゲノム編集を行った単球系細胞では、自然免疫系の刺激時において遺伝子発現の特徴的な変化が誘導されることを見出しており、CHの疾患との関連について検討を行なっている。

今後の研究の推進方策

今後の研究方針として、引き続き作成したモデルマウスにおける同系細胞腫瘍の発生・進展に与えるCHの影響を検討する。モデルマウスの検討では、現時点では明らかな腫瘍進展への影響はみられていないが、本年度は基質タンパクなど接種条件について検討を進める方針である。一方、ゲノム編集を行った単球系細胞では、自然免疫系の刺激時に遺伝子発現の特徴的な変化が誘導されることを見出しており、疾患および腫瘍微小環境におけるCHの関連について誘導条件を明らかにしていく予定である。また、免疫不全マウスであるBRGSマウスの末梢血において、加齢マウスの一部でCHが誘導されている可能性から、遺伝子変異により生じるネオアンチゲンがCH制御の標的になることが推測され、免疫学的制御法についての検討を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic impact of HLA supertype mismatch in single-unit cord blood transplantation (2024)
  • 著者名/発表者名: Sugio T, Uchida N, Miyawaki K, Ohno Y, Eto T, Mori Y, Yoshimoto G, Kikushige Y, Kunisaki Y, Mizuno S, Nagafuji K, Iwasaki H, Kamimura T, Ogawa R, Miyamoto T, Taniguchi S, Akashi K, Kato K.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 59 号: 4 ページ: 466-472
  • DOI: 10.1038/s41409-023-02183-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three-dimensional topological radiogenomics of epidermal growth factor receptor Del19 and L858R mutation subtypes on computed tomography images of lung cancer patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya Kenta、Arimura Hidetaka、Tanaka Kentaro、Chan Wai Yee、Kabata Yutaro、Mizuno Shinichi、Gowdh Nadia Fareeda Muhammad、Yaakup Nur Adura、Liam Chong-Kin、Chai Chee-Shee、Ng Kwan Hoong
  • 雑誌名: Computer Methods and Programs in Biomedicine 巻: Epub ahead of print ページ: 107544-107544
  • DOI: 10.1016/j.cmpb.2023.107544
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CT Image-Based Biopsy to Aid Prediction of HOPX Expression Status and Prognosis for Non-Small Cell Lung Cancer Patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Jin Yu、Arimura Hidetaka、Cui YunHao、Kodama Takumi、Mizuno Shinichi、Ansai Satoshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 8 ページ: 2220-2220
  • DOI: 10.3390/cancers15082220
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subclonal accumulation of immune escape mechanisms in microsatellite instability-high colorectal cancers (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Niida A, Nagayama S, Saeki K, （中略）, Mizuno S, Kawazu M, Kohsaka S, Ueno T, Mano H, Ishihara S, Uemura M, Mori M, Doki Y, Eguchi H, Oshima M, Suzuki Y, Shibata T, Mimori K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 129 号: 7 ページ: 1105-1118
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02395-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RHAMM marks proliferative subpopulation of human colorectal cancer stem cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakano Michitaka、Taguchi Ryosuke、Kikushige Yoshikane、Isobe Taichi、Miyawaki Kohta、Mizuno Shinichi、Tsuruta Nobuhiro、Hanamura Fumiyasu、Yamaguchi Kyoko、Yamauchi Takuji、Ariyama Hiroshi、Kusaba Hitoshi、Nakamura Masafumi、Maeda Takahiro、Kuo Calvin J.、Baba Eishi、Akashi Koichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 7 ページ: 15795-12
  • DOI: 10.1111/cas.15795
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunomodulatory Cell Therapy Using αGalCer-Pulsed Dendritic Cells Ameliorates Heart Failure in a Murine Dilated Cardiomyopathy Model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ide T, Matsushima S, Ikeda S, Okabe K, Ishikita A, Tadokoro T, Sada M, Abe K, Sato M, Hanada A, Arai S, Ohtani K, Nonami A, Mizuno S, Morimoto S, Motohashi S, Akashi K, Taniguchi M, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Circ Heart Fail. 巻: 15 号: 12 ページ: 1125-1139
  • DOI: 10.1161/circheartfailure.122.009366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prospective study of adoptive activated αβT lymphocyte immunotherapy for refractory cancers: development and validation of a response scoring system. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nonami A, Matsuo R, Funakoshi K, Nakayama T, Goto S, Iino T, Takaishi S, Mizuno S, Akashi K, Eto M.
  • 雑誌名: Cytotherapy. 巻: 25 ページ: 76-81
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophages are primed to transdifferentiate into fibroblasts in malignant ascites and pleural effusions. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Nakano M, Ariyama H, Yamaguchi K, Tanaka R, Semba Y, Sugio T, Miyawaki K, Kikushige Y, Mizuno S, Isobe T, Tanoue K, Taguchi R, Ueno S, Kawano T, Murata M, Baba E, Akashi K.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 532 ページ: 215597-13
  • 査読あり / オープンアクセス