研究課題
基盤研究(C)
「液-液相分離」は特定のタンパク質とRNAが集合し、液滴と呼ばれる膜のない細胞内構造体を可逆的に形成することで、細胞機能を制御する重要な現象である。液-液相分離研究は未だ解析法の整備が不十分であり、分野の進展の足枷となっている。申請者はこれを解決するため、細胞内の液―液相分離の変化を検出するDroplet-TPP法を開発した。本研究では、リン酸化酵素mTORC1の下流で液-液相離が制御されることにより、がん促進がもたらされるという仮説に基づき、Droplet-TPP法を用いたmTORC1の下流シグナル解析から、新たながん促進機構を解明し創薬標的の同定を目指す。
本研究では、リン酸化酵素mTORC1によりP-bodyの液-液相分離が制御されることを同定した。リボソームプロファイリング解析とプロテオーム解析の結果、P-bodyに局在するmRNAについて、mTORC1によって翻訳が促進されることが明らかになった。これまでmTORC1により、リボソームタンパク質を標的とした翻訳制御が知られていたが、一方で本研究で見出した制御は異なるmRNAを標的とした制御であり、既知のシグナル伝達とは独立したものであった。P-bodyはこれまでに翻訳抑制に機能することが知られていたが、本研究からP-body形成は特定のmRNA群に対して翻訳促進的に機能することが分かった。
mTORC1の異常活性化はがんをはじめとした様々な疾患を増悪させる。mTORC1の阻害剤であるラパマイシンは抗がん剤として既に使用されているが、未だ改善の余地を残している。mTORC1の分子機能の詳細を解明することは、関連疾患の治療法の開発や、ラパマイシンの副作用の低減に寄与しうる。本研究ではこれらの分子機能の一端を明らかにし、タンパク質合成に関連した新たな制御機構を明らかにした。
すべて 2023 2022
すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 3件)
iScience
巻: 26 号: 9 ページ: 107552-107552
10.1016/j.isci.2023.107552
Cell Reports
巻: 42(5) 号: 5 ページ: 112530-112530
10.1016/j.celrep.2023.112530
The Journal of Biochemistry
巻: 173 号: 2 ページ: 129-138
10.1093/jb/mvac094
Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology
巻: 14 号: 2 ページ: 333-355
10.1016/j.jcmgh.2022.04.003
Nature Communications
巻: 13 号: 1 ページ: 1500-1500
10.1038/s41467-022-29165-z
