• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

ゴルジ体に潜みがんシグナルを発信する変異RTK ~潜伏機構の解明と新阻害法開発~

研究課題

研究課題/領域番号 21K07163
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関国立研究開発法人国立がん研究センター

研究代表者

小幡 裕希  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20609408)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード受容体型チロシンキナーゼ / ゴルジ/TGN / KIT / 局在異常 / 消化管間質腫瘍 (GIST) / PKD2 / PI4KB / 消化管間質細胞腫 (GIST) / KITチロシンキナーゼ / マスト細胞白血病 (MCL) / 急性骨髄性白血病 (AML) / FLT3 / ゴルジ体 / FLT3チロシンキナーゼ / がん / 分子標的薬 / オルガネラ / 細胞内トラフィック / 異常局在
研究開始時の研究の概要

近年、申請者は、血液がんや消化管間質細胞腫において、受容体チロシンキナーゼ (RTK) であるKITの活性化変異体が、エンドソームやゴルジ領域に異常局在し、そこをシグナルの場とすることを発見した。現在、他の変異RTKもオルガネラに停留することを確認し、その原因マシナリーの同定を試みており、ゴルジ潜伏については、小胞輸送のキー分子群の重要性を予想させるデータを得ている。本課題では、RTKのゴルジ潜伏機構の解明とその理解に基づく新規治療戦術の開発を目的に、「① RTK-キー分子群の相互作用の解析」, 「② 分子機構 (エフェクター) の解明」, 「③ 停留解除を機序とした治療薬の開発」 を試みる。

研究成果の概要

本課題では、受容体チロシンキナーゼKITのゴルジ停留の原因分子の一つとして、PKD2を同定した。消化管間質腫瘍 (GIST) の主な原因であるKITが、PKD2およびそのエフェクターによってゴルジ領域に停留し、それらを阻害すると、KITはリリースされて速やかにリソソームに移行して分解され、それに伴い、KITシグナルが抑制されることを見出した。PKD2は、白血病のFLT3キナーゼのゴルジ停留には関与せず、がん種によって、個別に停留機構が備わっていることも明らかになった。今後、PKD2依存的な停留の詳細なメカニズムを明らかにすると共に、GIST以外のがんにおけるRTKの停留機構の解明を試みたい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、分子標的薬感受性のKITのみではなく、耐性型KIT変異体も、PKD2依存的にゴルジ領域に停留することを示唆するデータを得ている。PKDインヒビターが、ゴルジ停留の解除を介し、標的薬抵抗型KIT変異体のシグナル発信を抑制することが示唆され、新機序阻害法の開発の一助となるものと考えられる。一方、他のがん種の変異受容体チロシンキナーゼのゴルジ停留は、PKD2活性化では説明できず、それぞれのがんにおける分子メカニズムの解析の重要性も明らかになった。新たなシグナル阻害戦術を見出した点と、他がん種での丁寧な解析の必要性を喚起した点で、本研究の意義は大きいと考えられる。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 2件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Golgi retention and oncogenic KIT signaling via PLCγ2-PKD2-PI4KIIIβ activation in gastrointestinal stromal tumor cells2023

    • 著者名/発表者名
      Obata Yuuki、Kurokawa Kazuo、Tojima Takuro、Natsume Miyuki、Shiina Isamu、Takahashi Tsuyoshi、Abe Ryo、Nakano Akihiko、Nishida Toshirou
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 42 号: 9 ページ: 113035-113035

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.113035

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Brefeldin A and M-COPA block the export of RTKs from the endoplasmic reticulum via simultaneous inactivation of ARF1, ARF4, and ARF52023

    • 著者名/発表者名
      Natsume M, Niwa M, Ichikawa S, Okamoto T, Tsutsui H, Usukura D, Murata T, Abe R, Shimonaka M, Nishida T, Shiina I & Obata Y.
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: -

    • DOI

      10.1101/2023.10.11.558504

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Combination of pimitespib (TAS-116) with sunitinib is an effective therapy for imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors.2023

    • 著者名/発表者名
      Teranishi R, Takahashi T, Obata Y, Nishida T, Okubo S, Kazuno H, Saito Y, Serada S, Fujimoto M, Kurokawa Y, Saito T, Yamamoto K, Yamashita K, Tanaka K, Makino T, Nakajima K, Hirota S, Naka T, Eguchi H & Doki Y
    • 雑誌名

      Int. J. Cancer

      巻: 152 号: 12 ページ: 2580-2593

    • DOI

      10.1002/ijc.34461

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Golgi retention and oncogenic KIT signaling via PLCγ2-PKD2-PI4KIIIβ activation in GIST cells.2022

    • 著者名/発表者名
      Obata Y, Kurokawa K, Tojima T, Natsume M, Shiina I, Takahashi T, Abe R, Nakano A & Nishida T
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: -

    • DOI

      10.1101/2022.12.19.520889

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Stemness and immune evasion conferred by the TDO2-AHR pathway are associated with liver metastasis of colon cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Miyazaki T, Chung S, Sakai H, Ohata H, Obata Y, Shiokawa D, Mizoguchi Y, Kubo T, Ichikawa H, Taniguchi H, Aoki K, Soga T, Nakagama H, *Okamoto K.
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 113 号: 1 ページ: 170

    • DOI

      10.1111/cas.15182

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] FLT3-ITD transduces autonomous growth signals during its biosynthetic trafficking in acute myelogenous leukemia cells2021

    • 著者名/発表者名
      Yamawaki K, Shiina I, Murata T, Tateyama S, Maekawa Y, Niwa M, Shimonaka M, Okamoto K, Suzuki T, Nishida T, Abe R, Obata Y.
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 11 号: 1 ページ: 22678-22678

    • DOI

      10.1038/s41598-021-02221-2

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 消化管間質細胞腫のKITチロシンキナーゼのゴルジ停留およびシグナル発信の原因はPLCγ2-PKD2-PI4KIIIβ経路の活性化である2023

    • 著者名/発表者名
      小幡裕希, 黒川量雄, 戸島拓郎, 夏目美祐希, 椎名 勇, 高橋 剛, 安部 良, 中野明彦, 西田俊朗
    • 学会等名
      第96回 日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 変異チロシンキナーゼの細胞増殖シグナルに対する細胞内輸送ブロッカーM-COPAの作用機序研究2023

    • 著者名/発表者名
      夏目美祐希, 丹羽真琳子, 市川翔, 村田貴嗣, 下仲基之, 安部 良, 西田俊朗, 椎名 勇, 小幡裕希
    • 学会等名
      第96回 日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 白血病・消化管肉腫におけるチロシンキナーゼの局在異常・その分子メカニズム2023

    • 著者名/発表者名
      小幡裕希
    • 学会等名
      第1回 生物系 明治薬科大学 若手研究者講話
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 消化管間質細胞腫における変異KITチロシンキナーゼのシグナルの場 [ゴルジ領域] への異常局在, その原因マシナリーの同定2022

    • 著者名/発表者名
      小幡裕希, 黒川量雄, 戸島拓郎, 夏目美祐希, 椎名 勇, 高橋 剛, 安部 良, 中野明彦, 西田俊朗
    • 学会等名
      第45回 分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 消化管間質細胞腫および肺腺がんにおける変異チロシンキナーゼの細胞増殖シグナルに対するBFA-like細胞内輸送ブロッカーM-COPAの阻害効果および作用機序研究2022

    • 著者名/発表者名
      夏目美祐希, 丹羽真琳子, 下仲基之, 村田貴嗣, 安部 良, 西田俊朗, 椎名 勇, 小幡裕希
    • 学会等名
      第45回 分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] GISTに対する新規HSP90阻害薬TAS-116とマルチチロシンキナーゼの併用効果に関する検討2022

    • 著者名/発表者名
      高橋 剛, 寺西立冴, 小幡裕希, 大久保秀一, 数野裕美, 西田俊朗, 斎藤百合奈, 山下公太郎, 西塔拓郎, 田中晃司, 山本和義, 牧野知紀, 黒川幸典, 中島清一, 江口英利, 土岐祐一郎
    • 学会等名
      第31回 日本がん転移学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi