研究課題
基盤研究(C)
近年、申請者は、血液がんや消化管間質細胞腫において、受容体チロシンキナーゼ (RTK) であるKITの活性化変異体が、エンドソームやゴルジ領域に異常局在し、そこをシグナルの場とすることを発見した。現在、他の変異RTKもオルガネラに停留することを確認し、その原因マシナリーの同定を試みており、ゴルジ潜伏については、小胞輸送のキー分子群の重要性を予想させるデータを得ている。本課題では、RTKのゴルジ潜伏機構の解明とその理解に基づく新規治療戦術の開発を目的に、「① RTK-キー分子群の相互作用の解析」, 「② 分子機構 (エフェクター) の解明」, 「③ 停留解除を機序とした治療薬の開発」 を試みる。
前年度までの複数種の化合物スクリーニングによって、消化管間質細胞腫 (gastrointestinal stromal tumor: GIST) のKIT変異体のゴルジ領域停留の原因が、膜交通のキー分子protein kinase D2 (PKD2) であることを明らかにした。本年度は、PKD下流とされるPI4-kinase B (PI4KB) およびそのエフェクターであるAP1, GGA1についての役割を解析した。PI4KBに対するインヒビターIN-10やPIK-93を処理した際や、AP1, GGA1のノックダウンは、PKD2ノックダウンと同様に、KIT変異体をゴルジ領域からリリースさせ、その結果、KITシグナルを抑制した。ゴルジ領域からリリースされたKITは、細胞膜を経由して速やかにリソソーム内腔に移行し、分解されることを明らかにした。マスト細胞白血病 (mast cell leukemia: MCL) や急性骨髄性白血病 (acute myelogenous leukemia: AML) のKIT変異体は、ゴルジ体に停留せず、エンドソーム-リソソーム系に局在するが、それらの細胞では、PKD2-PI4KB-AP1, GGA1とKITの物理的結合は認められなかった。さらに、PKD2-PI4KB-AP1, GGA1の阻害は、AMLのFLT3変異体のゴルジ停留にも影響しないことが確認され、本研究で明らかにした経路は、GISTに特徴的であることが示唆される。現在、介在分子や他エフェクターも明らかになりつつあり、詳細な分子機構の解明が期待される。一方で、他がんの変異チロシンキナーゼの局在異常は、PKD2非依存的であり、個別にメカニズム解析する必要があることが示唆される。
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すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 2件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 1件)
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