研究課題
基盤研究(C)
近年、申請者は、血液がんや消化管間質細胞腫において、受容体チロシンキナーゼ (RTK) であるKITの活性化変異体が、エンドソームやゴルジ領域に異常局在し、そこをシグナルの場とすることを発見した。現在、他の変異RTKもオルガネラに停留することを確認し、その原因マシナリーの同定を試みており、ゴルジ潜伏については、小胞輸送のキー分子群の重要性を予想させるデータを得ている。本課題では、RTKのゴルジ潜伏機構の解明とその理解に基づく新規治療戦術の開発を目的に、「① RTK-キー分子群の相互作用の解析」, 「② 分子機構 (エフェクター) の解明」, 「③ 停留解除を機序とした治療薬の開発」 を試みる。
本課題では、受容体チロシンキナーゼKITのゴルジ停留の原因分子の一つとして、PKD2を同定した。消化管間質腫瘍 (GIST) の主な原因であるKITが、PKD2およびそのエフェクターによってゴルジ領域に停留し、それらを阻害すると、KITはリリースされて速やかにリソソームに移行して分解され、それに伴い、KITシグナルが抑制されることを見出した。PKD2は、白血病のFLT3キナーゼのゴルジ停留には関与せず、がん種によって、個別に停留機構が備わっていることも明らかになった。今後、PKD2依存的な停留の詳細なメカニズムを明らかにすると共に、GIST以外のがんにおけるRTKの停留機構の解明を試みたい。
本研究では、分子標的薬感受性のKITのみではなく、耐性型KIT変異体も、PKD2依存的にゴルジ領域に停留することを示唆するデータを得ている。PKDインヒビターが、ゴルジ停留の解除を介し、標的薬抵抗型KIT変異体のシグナル発信を抑制することが示唆され、新機序阻害法の開発の一助となるものと考えられる。一方、他のがん種の変異受容体チロシンキナーゼのゴルジ停留は、PKD2活性化では説明できず、それぞれのがんにおける分子メカニズムの解析の重要性も明らかになった。新たなシグナル阻害戦術を見出した点と、他がん種での丁寧な解析の必要性を喚起した点で、本研究の意義は大きいと考えられる。
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すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 2件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 1件)
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