BRAF変異大腸癌におけるnon coding RNA異常の同定と新規治療開発

• 研究課題/領域番号: 21K07169
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高橋 雅信 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (00447161)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: BRAF / colorectal cancer / Mcl1 / 大腸がん / miRNA / BRAF阻害薬 / non-coding RNA / 治療開発

研究開始時の研究の概要

本研究は、①BRAF変異大腸癌におけるMcl1阻害薬の治療応用のための、特にin vivoでのproof of concept獲得、②BRAF変異大腸癌におけるmiRNA群やlncRNA群の同定と関連する標的遺伝子群を含めた新規治療標的分子の同定、を目指す。

研究成果の概要

本研究では、BRAF変異大腸癌における、Mcl1阻害薬の治療応用、さらに新規治療標的分子の同定を目的とした。申請者らは、Mcl1阻害薬あるいはsiRNAによるMcl1のknockdownがBRAF阻害薬による殺細胞性効果をさらに増強することを見出した。化合物スクリーニングにより、レチノイドがBRAF/MEK/EGFR阻害の効果増強を示すことを明らかにした（投稿中）。遺伝子スクリーニングにより、6種類の遺伝子のノックダウンによりBRAF阻害薬+MEK阻害薬+抗EGFR抗体の効果増強を示すことを明らかにした（投稿中）。これらの治験は、今後のBRAF変異大腸癌の新規治療開発につながりうる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

BRAF変異大腸癌において、BRAF阻害薬＋MEK阻害薬＋抗EGFR抗体の併用療法群は、標準化学療法群と比べて全生存期間における優越性が第III相試験で示され、国内でも2020年に保険承認された。しかし、それでも全生存期間中央値が9ヶ月と依然予後不良であり、BRAF阻害薬＋MEK阻害薬＋抗EGFR抗体の効果増強をきたす治療法は開発されていない。
本研究から、BRAF阻害薬＋MEK阻害薬＋抗EGFR抗体の有効性をさらに高める薬剤や標的分子の候補が見いだされた。早期に臨床試験へ展開することを計画している。これらから本研究の学術的独自性と創造性は高く、がん診療においてもインパクトは高い。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of adding levofloxacin to gemcitabine and nanoparticle-albumin-binding paclitaxel combination therapy in patients with advanced pancreatic cancer: study protocol for a multicenter, randomized phase 2 trial (T-CORE2201) (2024)
  • 著者名/発表者名: Hiroo Imai, Chikashi Ishioka et al.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 24(1) 号: 1 ページ: 260-260
  • DOI: 10.1186/s12885-024-11973-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Management of patients with presumed germline pathogenic variant from tumor-only genomic sequencing: A retrospective analysis at a single facility (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Maako.....Yasuda Jun, et al.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 68 号: 6 ページ: 399-408
  • DOI: 10.1038/s10038-023-01133-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase II study of biweekly cetuximab plus mFOLFOX6 or mFOLFIRI as second-line treatment for metastatic colorectal cancer and exploratory analysis of associations between DNA methylation status and the efficacy of the anti-EGFR antibody: T-CORE1201 (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Shin、Ouchi Kota、Sakamoto Yasuhiro、et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal Oncology 巻: 14 号: 2 ページ: 676-691
  • DOI: 10.21037/jgo-22-862
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with metastatic colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshino T.、Cervantes A.、Bando H.、other 24 authors.、Takahashi M.、et al.
  • 雑誌名: ESMO Open 巻: 8 号: 3 ページ: 101558-101558
  • DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.101558
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TP53 Gain-of-Function Mutation is a Poor Prognostic Factor in High-Methylated Metastatic Colorectal Cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Wakayama S, Ouchi K, Takahashi S, Yamada Y, Komatsu Y, Shimada K, Yamaguchi T, Shirota H, Takahashi M, Ishioka C.
  • 雑誌名: Clin Colorectal Cancer 巻: 22(3) 号: 3 ページ: 327-328
  • DOI: 10.1016/j.clcc.2023.06.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical decisions by the molecular tumor board on comprehensive genomic profiling tests in Japan: A retrospective observational study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shirota H, Komine K, Takahashi M, Takahashi S, Miyauchi E, Niizuma H, Tada H, Shimada M, Niihori T, Aoki Y, Sugiyama I, Kawamura M, Yasuda J, Suzuki S, Iwaya T, Saito M, Saito T, Shibata H, Furukawa T, Ishioka C.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 12(5) ページ: 6170-6181
  • DOI: 10.3389/fonc.2023.1230731
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FOLFIRI Chemotherapy for Patients With Metastatic Urachal Carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi SH, Komine K, Takenaga N, Yoshida Y, Sasaki K, Kawamura Y, Kasahara Y, Ouchi K, Imai H, Saijo K, Shirota H, Takahashi M, Ishioka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 43(12) 号: 12 ページ: 5699-5704
  • DOI: 10.21873/anticanres.16775
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor suppressor miR-193a-3p enhances efficacy of BRAF/MEK inhibitors in BRAF-mutated colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiraide S, Takahashi M, Yoshida Y, Yamada H, Komine K, Ishioka C.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 9 ページ: 3856-3870
  • DOI: 10.1111/cas.15075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Tretinoin enhances the efficacy of combined BRAF, MEK, and EGFR inhibition in BRAFV600E colorectal cancer cells (2024)
  • 著者名/発表者名: 吉田 裕也, 高橋 雅信, 沼倉 龍之助, 谷口 桜, 小峰 啓吾, 石岡 千加史
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [産業財産権] 特許権 (2022)
  • 発明者名: 高橋雅信
  • 権利者名: 高橋雅信
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022