| 研究課題/領域番号 |
21K07172
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
福田 康二 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (10722548)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 肺がん / EGFR / ARID1A / Osimertinib / WEE1 / 髄膜癌腫症 / CNS / EGFR肺がん / KRAS / 中枢神経系転移 / 中枢神経系 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
第3世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI) であるOsimertinibは、中枢神経系(CNS)転移にも高い有効性を示す。しかしながら、1～2年程度で耐性を獲得することが重要な課題であり、Osimertinibに耐性となった髄膜癌腫症の予後は不良である。これまでの次世代ゲノムシークエンサー(NGS)による解析により、遺伝子AがOsimertinib耐性株において変異し、機能欠損していることを見出した。本研究では、遺伝子A変異に着目し、EGFR肺癌の髄膜癌腫症におけるOsimertinib耐性獲得機構の解明及び耐性克服治療の新規開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
OsimertinibはEGFR変異肺癌に有効な治療薬であり、中枢神経系転移にも効果的ですが、1～2年で耐性を獲得し、特に髄膜癌腫症(LMC)の予後が不良です。我々はOsimertinib耐性機序を解明し、新規治療戦略を探るため、マウスモデルでOsimertinib耐性株を樹立しました。次世代シークエンシングで耐性株にARID1A変異を同定し、CRISPR-Cas9スクリーニングにより、WEE1阻害が耐性株のアポトーシスを強力に誘導することを発見しました。これにより、ARID1A変異が耐性の原因となり、WEE1が有望な治療標的である可能性が示唆されました。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
OsimertinibはEGFR変異肺癌に対する有効な治療法ですが、1～2年で耐性を獲得し、特に髄膜癌腫症（LMC）の予後が不良です。我々の研究では、耐性の原因としてARID1A変異を同定し、CRISPR-Cas9スクリーニングを通じてWEE1阻害が耐性株のアポトーシスを誘導することを発見しました。この成果は、特に脳転移を起こした肺がん患者の治療法の開発に向けた新たな道を開き、予後改善に貢献する可能性があります。
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