予後改善を目的としたEMAST卵巣癌の発生機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K07183
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 渡部 洋 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (80231009)
• 研究分担者: 竹原 和宏 独立行政法人国立病院機構四国がんセンター(臨床研究センター), その他部局等, 部長 (20510374) ; 刑部 光正 岩手医科大学, 医学部, 講師 (60400561) ; 齋藤 俊章 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 婦人科部長 (80162212) ; 有田 通恒 東邦大学, 医学部, 助教 (80307719) ; 小林 陽一 杏林大学, 医学部, 教授 (90205493)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 卵巣癌 / マイクロサテライト不安定性 / EMAST / DNAミスマッチ修復 / MSH3

研究開始時の研究の概要

上皮性卵巣癌におけるDNAミスマッチ修復異常について、従来のマイクロサテライト安定性癌、低頻度マイクロサテライト不安定性癌、高頻度マイクロサテライト不安定性癌に加えて新たなマイクロサテライト不安定性のカテゴリーである選択的4塩基反復配列マイクロサテライト不安定性（EMAST）を加えた解析から、上皮性卵巣癌を分子病理学的に新規分類を行い、EMAST癌の発生要因、EMAST癌の臨床病理学的特徴、およびEMAST癌に対する免疫チェックポイント阻害薬の有効性について基礎的および臨床的に検討を行う。

研究実績の概要

現在悪性腫瘍におけるmicrosatellite instabilityの判定は、MSH2およびMLH1遺伝子異常を検出する1塩基および2塩基反復配列microsatellite markerを用いた解析が行われており、MSH3遺伝子異常により3塩基反復配列領域に選択的に生じるmicrosatellite instabilityについては不明であった。上皮性卵巣癌を対象としたこれまでの解析の結果、上皮性卵巣癌におけるmicrosatellite instabilityは選択的4塩基microsatellite instability（EMAST)が最も高頻度であった。現在EMASTの発生原因について遺伝子解析および発現蛋白解析を行っているが、一定の割合でMSH3の発現異常、MSH3遺伝子の変異、ｐ53の発現以上、ｐ53遺伝子の変異等が確認されている。また、現在諸癌腫に適用されている免疫チェックポイント阻害薬は1塩基および2塩基反復配列microsatellite markerを用いた解析によって、高頻度microsatellite instabilityと判定された腫瘍にのみ用いることができるが、これまで1塩基および2塩基反復配列microsatellite markerを用いた解析によってmicrosatellite stable腫瘍と判定される上皮性卵巣癌にEMAST腫瘍が確認されており、さらにmicrosatellite stable/EMAST腫瘍には免疫チェックポイント阻害薬の有効性規定因子であるPDL-1発現が確認されている。今後さらにEMAST腫瘍の発生原因および難治性上皮性卵巣癌の新規治療法として期待されるmicrosatellite stable/EMAST卵巣癌に対する免疫チェックポイント阻害剤の適用について検討を行う。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

1塩基・2塩基・3塩基マイクロサテライトマーカーによるMSI解析終了。ｐ53蛋白発現およびMSH3蛋白発現解析終了。ｐ53遺伝子変異・MSH3遺伝子変異解析進行中。EMAST腫瘍におけるPDL-1、PD-1発現解析進行中。EMASTの病理組織学的特徴の検討終了。

今後の研究の推進方策

EMAST腫瘍の総合的遺伝子異常について解析中。