マウス肺癌モデルを用いたCD73を標的とした赤外光線免疫療法の確立

• 研究課題/領域番号: 21K07189
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 畑中 豊 北海道大学, 大学病院, 特任准教授 (30589924)
• 研究分担者: 加藤 達哉 北海道大学, 大学病院, 教授 (20624232) ; 小川 美香子 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (20344351) ; 畑中 佳奈子 北海道大学, 大学病院, 特任講師 (10399834)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: CD73 / 免疫チェックポイント阻害治療 / 非小細胞肺癌 / CD73/NT5E / 赤外光線免疫療法

研究開始時の研究の概要

がん微小環境において、アデノシン産生が亢進するとリンパ球上のA2受容体を介して免疫抑制状態を誘導し，免疫チェックポイント阻害（ICI）療法に対し抵抗性を示すことが知られている。先行研究において，我々は非小細胞肺癌の一部でCD73発現が亢進し，またPD-L1発現と相関することを明らかにした．本研究では、マウス肺癌モデルを用いたCD73を標的とした近赤外光線免疫療法およびICIとの併用療法の確立・検証を行う。

研究成果の概要

がん微小環境において，アデノシン産生が亢進するとリンパ球上のA2受容体を介して免疫抑制状態を誘導し，免疫チェックポイント阻害（ICI）療法に対し抵抗性を示す．本研究では，AMPをアデノシンに変換する酵素であるCD73を標的とした近赤外光線免疫療法（NIR-PIT）の確立をマウス肺癌モデルを用いて行った．CD73陽性マウス肺癌細胞株の同種異所移植マウスに対し，CD73-IR700複合体を用いたNIR-PITを行ったところ，抗腫瘍効果が確認された．さらに抗PD-1治療との併用によりその効果はさらに増強し，CD73を標的とした本治療単独およびICI併用療法のin vivoでの有効性が証明された．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果から，アデノシンカスケードにおいて細胞外アデノシンの生成の律速ステップであるCD73を標的としたNIR-PIT単独療法および抗PD-1抗体を用いた免疫チェックポイント阻害（ICI）療法を上乗せした併用療法の有効性がマウス肺癌細胞株移植腫瘍モデルにおいて示された．NIR-PITは新規治療技術であり，またCD73は新規がん免疫関連標的分子であることから，新たな治療選択肢の提供に向けた臨床開発が期待される．

研究成果

• [雑誌論文] Exhaustion, rather than lack of infiltration and persistence, of CAR-T cells hampers the efficacy of CAR-T therapy in an orthotopic PDAC xenograft model (2024)
  • 著者名/発表者名: Yuta Takeuchi, Yizheng Wang, Katsunori Sasaki, Osamu Sato, Takahiro Tsuchikawa, Linan Wang, Yasunori Amaishi, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Yoshifumi Hirokawa, Kanako C Hatanaka, Yutaka Hatanaka, Takuma Kato, Hiroshi Shiku, Satoshi Hirano
  • 雑誌名: Biomed Pharmacoher 巻: 170 ページ: 116052-116052
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2023.116052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polymorphisms of the PD‐L1 gene 3′‐untranslated region are associated with the expression of PD‐L1 in non‐small cell lung cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohhara Yoshihito、Tomaru Utano、Kinoshita Ichiro、Hatanaka Kanako C.、Noguchi Takuro、Hatanaka Yutaka、Amono Toraji、Matsuno Yoshihiro、Dosaka‐Akita Hirotoshi
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: 63 号: 1
  • DOI: 10.1002/gcc.23216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Programmed death ligand 1-positive immune cells in primary tumor or metastatic axillary lymph nodes can predict prognosis of triple-negative breast cancer even when present at < 1% in the tumor region (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomioka Nobumoto、Hatanaka Kanako C.、Okuyama Dai、Watanabe Ken-ichi、Yamamoto Mitsugu、Maeda Hideki、Tachikawa Hanae、Kuwahara Sayuri、Shimizu Ai、Suzuki Hiroaki、Hatanaka Yutaka、Takahashi Masato
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 30 号: 4 ページ: 689-690
  • DOI: 10.1007/s12282-023-01454-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Budget impact analysis of next-generation sequencing versus sequential single-gene testing in Japanese patients with advanced non-small-cell lung cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Hiroyuki、Ogawa Toru、Sadatsuki Yasunari、Tsujino Toshiaki、Wada Shingo、Kim Seok-Won、Hatanaka Yutaka
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 61 号: 1 ページ: 61-73
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2022.10.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for Handling of Cytological Specimens in Cancer Genomic Medicine (2023)
  • 著者名/発表者名: Morii Eiichi、Hatanaka Yutaka、Motoi Noriko、Kawahara Akihiko、Hamakawa Shinji、Kuwata Takeshi、Nagatomo Tadasuke、Oda Yoshinao、Okamoto Aikou、Tanaka Ryota、Iyoda Akira、Ichiro Maeda、Matsuo Yukiko、Nakamura Nobuyuki、Nakai Tokiko、Fukuhara Mei、Tokita Kazuya、Yamaguchi Tomohiko、Takenaka Masataka、et al.
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: Online ahead of print. 号: 5 ページ: 1-23
  • DOI: 10.1159/000528346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch pathway regulates osimertinib drug-tolerant persistence in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Hirofumi、Sakakibara‐Konishi Jun、Furuta Megumi、Shoji Tetsuaki、Tsuji Kosuke、Morinaga Daisuke、Kikuchi Eiki、Kikuchi Junko、Noguchi Takuro、Hatanaka Kanako C.、Hatanaka Yutaka、Shinagawa Naofumi、Konno Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 4 ページ: 1635-1650
  • DOI: 10.1111/cas.15674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Novel Diagnostic Markers for Malignant Pleural Mesothelioma Using a Reverse Translational Approach Based on a Rare Synchronous Tumor (2022)
  • 著者名/発表者名: Naka Tomoaki、Hatanaka Yutaka、Tabata Yukiko、Takasawa Akira、Akiyama Hideo、Hida Yasuhiro、Okada Hiromi、Hatanaka Kanako C.、Mitsuhashi Tomoko、Kushitani Kei、Amatya Vishwa Jeet、Takeshima Yukio、Inai Kouki、Kaga Kichizo、Matsuno Yoshihiro
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 12 号: 2 ページ: 316-316
  • DOI: 10.3390/diagnostics12020316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase 4 upregulation mediates acquired resistance of dabrafenib plus trametinib in BRAF V600E-mutated lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirai Noriko、Hatanaka Yutaka、Hatanaka Kanako C.、Uno Yuji、Chiba Shin-Ichi、Umekage Yasuhiro、Minami Yoshinori、Okumura Shunsuke、Ohsaki Yoshinobu、Sasaki Takaaki
  • 雑誌名: Translational Lung Cancer Research 巻: 10 号: 9 ページ: 3737-3744
  • DOI: 10.21037/tlcr-21-415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biglycan, tumor endothelial cell secreting proteoglycan, as possible biomarker for lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Hirofumi、Hida Yasuhiro、Maishi Nako、Nishihara Hiroshi、Hatanaka Yutaka、Li Cong、Matsuno Yoshihiro、Nakamura Toru、Hirano Satoshi、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: - 号: 9 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13907
  • 査読あり / オープンアクセス