| 研究課題/領域番号 |
21K07203
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 愛知医科大学 |
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研究代表者 |
鈴木 進 愛知医科大学, 研究創出支援センター, 教授 (70518422)
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| 研究分担者 |
シバスンダラン カルナン 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30557096)
小川 徹也 愛知医科大学, 医学部, 教授 (40334940)
土本 純 愛知医科大学, 分子医科学研究所, 助教 (70632868)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 細胞傷害性T細胞 / 制御性T細胞 / NK細胞 / 口腔癌 / TGFb / CCR4 / モガムリズマブ / トラメチニブ / 抗体依存性細胞傷害 / ケモカイン受容体4 / TGF-β / MEK / ADCC / CTL / Treg / M2マクロファージ / CAF / TGF-b / RNAscope / regulatory T-cell / immunotherapy / cytotoxic T-cell |
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| 研究開始時の研究の概要 |
免疫療法は、がんに対する新たな治療法として認知されるに至ったが、奏効率が20-30%と限定的であり、更なる改良や新規開発が求められている。申請者らは、主に頭頸部がん標本を用いた研究から、がん免疫抑制環境の形成に制御性T細胞(Treg)に加えてTGF-bが強く関与することを見出した。がん免疫治療のポイントは、がん免疫抑制環境の改善であり、従って、Treg制御とTGF-b阻害による併用療法が、がん治療に効果的である可能性がある。申請者らは、本研究において、がん免疫の増強に効果的なTGF-b阻害剤標的分子の探索と、阻害剤の開発を行い、さらにTreg制御との併用効果について検討する。
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| 研究成果の概要 |
TGFbは、細胞傷害性T細胞(CTL)の機能を直接阻害することがin vitro での検討により明らかとなった。また、口腔癌組織を用いて、TGFB1遺伝子の発現をみたところ、腫瘍浸潤先端部に発現が強く、腫瘍部周辺に浸潤するT細胞の働きを弱め、腫瘍内免疫環境を、抑制方向に向かわせていることが示唆された。TGFb1は、新たながん免疫治療のための標的分子としての重要性が明らかとなった。一方でTGFbはCTL上CCR4の発現を増強した。このことはCCR4抗体を用いたTreg除去による新たながん治療の妨げとなるが、トラメチニブ(MEK阻害剤)が、Tregに対する選択的傷害に有用であることが示された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
オプジーボ、ヤーボイなどの免疫チェックポイント阻害剤は、第4のがん治療法として、近年急速に発展した。しかしながら、治療効果は20％-30％の症例に限られることから、新たな視点でのがん免疫治療法の開発が望まれている。制御性T細胞(Treg)は、がん免疫を強力に抑制することが知られている。国内において、モガムリズマブ(CCR4抗体)を用いTregを標的としたがん免疫治療医師主導治験が行われたが、結果は満足ではなく改善策が必要である。今回の研究成果は、TGFbのT細胞に対する直接的抑制機序や、細胞傷害性T細胞上CCR4の発現機序を明らかとし、改善のための一定のアイデアを提供するものとなった。、
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