| 研究課題/領域番号 |
21K07203
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
|
|---|
| 研究機関 | 愛知医科大学 |
|---|
研究代表者 |
鈴木 進 愛知医科大学, 研究創出支援センター, 教授 (70518422)
|
|---|
| 研究分担者 |
シバスンダラン カルナン 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30557096)
小川 徹也 愛知医科大学, 医学部, 教授 (40334940)
土本 純 愛知医科大学, 分子医科学研究所, 助教 (70632868)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
|
|---|
| キーワード | 制御性T細胞 / 細胞傷害性T細胞 / NK細胞 / モガムリズマブ / 抗体依存性細胞傷害 / ケモカイン受容体4 / TGFb / トラメチニブ / TGF-β / CCR4 / MEK / ADCC / CTL / Treg / M2マクロファージ / CAF / TGF-b / RNAscope / regulatory T-cell / immunotherapy / cytotoxic T-cell |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
免疫療法は、がんに対する新たな治療法として認知されるに至ったが、奏効率が20-30%と限定的であり、更なる改良や新規開発が求められている。申請者らは、主に頭頸部がん標本を用いた研究から、がん免疫抑制環境の形成に制御性T細胞(Treg)に加えてTGF-bが強く関与することを見出した。がん免疫治療のポイントは、がん免疫抑制環境の改善であり、従って、Treg制御とTGF-b阻害による併用療法が、がん治療に効果的である可能性がある。申請者らは、本研究において、がん免疫の増強に効果的なTGF-b阻害剤標的分子の探索と、阻害剤の開発を行い、さらにTreg制御との併用効果について検討する。
|
| 研究実績の概要 |
初年度は、TGFbが、細胞傷害性T細胞(CTL)の増殖能、サイトカイン産生能及び傷害活性を直接低下させること、TGFb受容体阻害剤(SB525334)によって阻害されることが明らかとなり、さらに、腫瘍組織(口腔扁平上皮癌)浸潤末端に選択的にTGFbぼ発現がRNAScopeによって認められた。また、TGFbの発現とCD8+T細胞/Treg比と逆相関する興味深い知見も得られた。
昨年度は、抗原刺激に伴い、細胞傷害性T細胞(CTL) 上にモガムリズマブの標的分子であるCCR4が発現するため、制御性T細胞(Treg)の他にも肝心のCTLも同時に除去されてしまうことが示された。またCTL上CCR4の発現はトラメチニブ(MEK阻害剤)で抑制されることが明らかとなり、モガムリズマブによるTreg除去療法において、トラメチニブとの併用が有効である可能性が示された。
最終年度においては、アジレント社遺伝子発現マイクロアレイを用いたTGFb刺激前後におけるCTL遺伝子発現プロファイルの比較から、TGFbによるCTL機能抑制や、CCR4発現に関わるキー分子を探索することを試みた。免疫に関わる分子を中心に、発現比較を行った。様々な分子において発現パターンに差が見られ、多くの遺伝子が動いていることが明らかで、今後さらなる詳細な解析により、TGFbによるCTL機能の抑制機序を明らかとすることにより、TGFbがリッチに存在する腫瘍内免疫抑制環境のなかでも、CTL機能を活性化させることのできる標的分子の探索と、治療応用に向けた検討を継続したい。また、活性化CTL上に発現するCCR4の発現機序については、T細胞受容体からのシグナルとTGFbによるシグナルが必須であり、両シグナルからの接点となる分子が重要と考え、さらに検討する予定である。
|
