がん特異的単形性主要組織適合性複合体のリガンド解明と新規抗体療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K07214
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 磯部 正治 富山大学, 学術研究部工学系, 特別研究教授 (70211050)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: MR1 / T細胞受容体様抗体 / がん治療用抗体 / T細胞受容体

研究開始時の研究の概要

HLAには多数の多形が存在するため、従来のTCRm-Ab ではHLA型が一致する患者にしか適用できないという課題があった。最近、MHC class I-related protein (MR1)と呼ばれる単形性の主要組織適合性抗原(MHC)分子が、がん細胞内で特異的に生成される代謝物由来のリガンドを抗原提示し、この抗原を認識するT細胞(MR1T)は、様々ながん細胞を除去できる事が報告された。そこで本研究では、この抗原分子に着目し、本分子を認識するTCRm-Abを多数単離することで、広範ながん患者に対して共通して利用可能な、治療用TCRm-Abの開発とがん細胞特異的リガンドの解明を目指す。

研究実績の概要

がんを対象とする新規治療用抗体開発現場では、がん細胞表面で特異に発現する標的分子 の枯渇が大きな課題となっている。T細胞受容体(TCR)のエピトープで あるペプチド/ヒト白血球抗原複合体(pHLA)に対して高い特異性と親和性で結合する「T細胞受容体様抗体 (TCRm-Ab)」は、従来の抗体療法では対象とできなかった細胞内がん抗原を標的化できるとして期待されている。しかしHLAには多数の多形が存在するため、従来のTCRm-Ab ではHLA型が一致する患者にしか適用できないという課題があった。近年、MHC class I-related protein (MR1)と呼ばれる単形性の主要組織適合性抗原(MHC)分子が、がん細胞内で特異的に生成される代謝物由来のリガンドを抗原提示し、この抗原を認識するT細胞(MR1T)が、種々のがん細胞を除去する能力を持つと報告された。そこで本研究では、この抗原分子に着目し、本分子を認識するTCRm-Abを単離することで、広範ながん患者に対して共通して利用可能な、治療用TCRm-Abの開発を目指し研究を行っている。 本研究では免疫抗原用ならびにリガンドの構造解析用に、MR1T細胞によって認識されることが既に分かっている細胞株からのX-MR1分子の大量精製を目指している。精製用のタグを付加したMR1遺伝子を作製し、本遺伝子を細胞株に導入することで強制発現と精製を行いつつある。また、研究の成否に関わる事項として、使用した細胞株が目的の機能を有するリガンドを載せたMR1分子を正しく発現しているかどうかについての検証も進めている。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

研究を進めた結果、使用した細胞株が正しいリガンドを載せたMR1分子を発現しているか否かの検証が必須であることが判明した。そのため、それを検証するためのモデル系の構築がまず必要となった。

今後の研究の推進方策

まず、使用する細胞株において、正しいリガンドを載せたMR1分子の存在を確認し、その上で当初計画に沿ったMR1分子の大量精製を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The development of a highly sensitive and quantitative SARS-CoV-2 rapid antigen test applying newly developed monoclonal antibodies to an automated chemiluminescent flow-through membrane immunoassay device (2023)
  • 著者名/発表者名: Kengo Nishimura, Hiroaki Kitazawa, Takashi Kawahata, Kosuke Yuhara, Takahiro Masuya, Toshihiro Kuroita, Kentarou Waki, Seiichi Koike, Masaharu Isobe, Nobuyuki Kurosawa
  • 雑誌名: BMC Immunology 巻: 24 号: 1 ページ: 34-34
  • DOI: 10.1186/s12865-023-00567-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel super-neutralizing antibody UT28K is capable of protecting against infection from a wide variety of SARS-CoV-2 variants (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozawa T, Tani H, Anraku Y, Kita S, Igarashi E, Saga Y, Inasaki N, Kawasuji H, Yamada H, Sasaki S, Somekawa M, Sasaki J, Hayakawa Y, Yamamoto Y, Morinaga Y, Kurosawa N, Isobe M, Fukuhara H, Maenaka K, Hashiguchi T, Kishi H, Kitajima I, Saito S, Niimi H
  • 雑誌名: mAbs 巻: 14 号: 1 ページ: 2072455-2072455
  • DOI: 10.1080/19420862.2022.2072455
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polymorphic SERPINA3 prolongs oligomeric state of amyloid beta (2021)
  • 著者名/発表者名: Akbor Maruf Mohammad、Kurosawa Nobuyuki、Nakayama Hiroki、Nakatani Ayumi、Tomobe Koji、Chiba Yoichi、Ueno Masaki、Tanaka Masashi、Nomura Yasuyuki、Isobe Masaharu
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 3 ページ: e0248027-e0248027
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polymorphic SERPINA3-R124C reduces pathogenesis of its wild type by shortening the lifetime of oligomeric Aβ (2021)
  • 著者名/発表者名: Akbor Maruf Mohammad、Kurosawa Nobuyuki、Tanaka Masashi、Isobe Masaharu
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 85 号: 8 ページ: 1861-1868
  • DOI: 10.1093/bbb/zbab101
  • 査読あり
• [雑誌論文] A candidate gene of Alzheimer diseases was mutated in senescence-accelerated mouse prone (SAMP) 8 mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Akbor Maruf Mohammad、Kim Juhyon、Nomura Mai、Sugioka Juno、Kurosawa Nobuyuki、Isobe Masaharu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 572 ページ: 112-117
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.07.095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SARS-CoV-2スパイクタンパク質経鼻免疫マウス鼻粘膜組織由来モノクローナルIgA抗体の網羅的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 和氣 健太郎, 谷 英樹, 岡田 茉那, 磯部 正治, 黒澤 信幸
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] SARS-COV2スパイクタンパク質の経鼻免疫で誘導されるマウス鼻腔粘膜由来IgAモノクローナル抗体取の特異性解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 和氣 健太郎, 黒澤 信幸, 磯部 正治
  • 学会等名: 日本生化学会第94大会
• [学会発表] 多形型SERPINA3はamyloidβ42のオリゴマー状態を延長させることで神経毒性を増強させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 磯部正治, AKBOR Maruf, 中山弘暉, 中谷亜佑未, 友部浩二, 黒澤信幸
  • 学会等名: 日本分子生物学会第44年会