| 研究課題/領域番号 |
21K07243
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
堀岡 宏平 九州大学, 大学病院, 助教 (10783699)
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| 研究分担者 |
寅田 信博 九州大学, 大学病院, 臨床検査技師 (00398075)
三好 圭 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (70755272)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 膵癌 / 好中球 / TAN / CCL5 / 腫瘍免疫微小環境 / 腫瘍免疫 / 腫瘍促進性好中球 / 癌関連線維芽細胞 / 腫瘍微小環境 / 癌間質相互作用 / 膵星細胞 / オートファジー / 抗体医薬 / 癌微小環境 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腫瘍微小環境に存在する免疫細胞は癌の進展に深く関与するが、好中球の膵癌腫瘍微小環境中での役割は不明な部分が多い。好中球は活性酸素を介した細胞殺傷効果を示す一方、癌組織では好中球系の細胞が微小環境中の他の細胞との相互作用により腫瘍の増殖・阻害に関与している報告がある。本研究では、膵癌微小環境中に存在する好中球が、微小環境中に豊富に存在する間質の構成要員である膵星細胞からの刺激により癌促進性の好中球に分化するのではないかと仮説を立てた。腫瘍組織中の好中球の機能的特徴、血液中と腫瘍微小環境中の好中球の相違点、さらに腫瘍促進性好中球を抑制するような間質細胞由来の治療標的を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
膵癌微小環境において、腫瘍関連好中球(TAN)の浸潤が膵癌の予後と腫瘍内CD8+ T cellの浸潤に関連することが示された。さらに、膵癌細胞が分泌するCCL5がTANの腫瘍促進的な機能の獲得に関与していることを明らかにした。
また、網羅的遺伝子発現解析によりTANに特徴的に発現する遺伝子Xを同定した。遺伝子Xを標的とした治療により、腫瘍内CD8+ T cellの活性化をもたらし、腫瘍を縮小させることを膵癌同所移植マウスモデルを用いて示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
免疫チェックポイント阻害剤の登場により、多くの癌種において劇的な治療成績改善が示されている一方、膵癌では免疫療法による効果は乏しい。近年、免疫微小環境における腫瘍関連好中球の存在が明らかにされているが、その腫瘍促進性の獲得に関与する因子や、腫瘍を促進させるメカニズムについては明らかになっていない。本研究において、膵癌細胞の分泌するCCL5がTANの腫瘍促進的機能の獲得に関与していることを明らかにした。CCL5, 遺伝子Xを標的とした治療は、抑制性免疫微小環境の改変をもたらすことで腫瘍縮小が期待でき、新規治療法の開発が強く望まれている膵癌において、有望な新規治療法の候補となりうる可能性がある。
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