scRNA-seq解析による胃癌NAC後微小環境中B細胞subsetの変動解析

• 研究課題/領域番号: 21K07244
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 永井 英司 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (30264021)
• 研究分担者: 進藤 幸治 九州大学, 大学病院, 講師 (00788432) ; 藤田 逸人 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40611281)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 胃癌 / 化学療法 / B細胞 / 食道癌 / scRNA-seq / 腫瘍微小環境 / 術前化学療法 (NAC) / 免疫微小環境

研究開始時の研究の概要

胃癌に対する術前化学療法 (NAC) は限られた症例に対して有効性が示されているものの、治療抵抗性を示す症例も存在する。本研究ではDrop-Seq技術を基盤としたsingle cell RNA-sequence (scRNA-seq) を用いてNAC施行群とNAC非施行群の胃癌切除症例を比較する。NAC施行の有無に注目し免疫微小環境中のB細胞subsetの変動を明らかにすることで、これまで見出せなかった発癌・治療抵抗性に関わる新規のB細胞subsetや微小環境中の細胞相互作用を同定する。さらにその機序に基づく新たな治療法の開発を目標とする。

研究成果の概要

B細胞には未熟性B細胞、活性化B細胞、メモリーB細胞といったheterogeneityを明らかにし、胃癌部では抗体依存性細胞障害性作用に関わる形質細胞のIgG関連遺伝子発現が非癌部と比較して有意に高値であった。近年、B細胞は腫瘍局所で3次リンパ濾胞を形成し、CD8陽性T細胞の機能活性を促進することが報告されており、化学療法を施行した胃癌症例ではCTLA4が、Nivolumab症例ではLAG3の発現が低かった。このことから、治療により標的となり得る免疫チェックポイント分子が異なる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、腫瘍免疫におけるB細胞の抗腫瘍機能について着目されており、本研究では明らかなった化学療法や免疫チェックポイント阻害薬によるB細胞の変化は胃癌腫瘍微小環境の理解の一助となり、治療抵抗性胃癌腫瘍微小環境のリモデリングが期待できる免疫チェックポイント分子の同定は胃癌新規治療開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor-infiltrating monocytic myeloid-derived suppressor cells contribute to the development of an immunosuppressive tumor microenvironment in gastric cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi Chikanori、Ohuchida Kenoki、Katayama Naoki、Yamada Yutaka、Nakamura Shoichi、Okuda Sho、Otsubo Yoshiki、Iwamoto Chika、Torata Nobuhiro、Horioka Kohei、Shindo Koji、Mizuuchi Yusuke、Ikenaga Naoki、Nakata Kohei、Nagai Eishi、Morisaki Takashi、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 27 号: 2 ページ: 248-262
  • DOI: 10.1007/s10120-023-01456-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tertiary lymphoid structures correlate with enhancement of antitumor immunity in esophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Shoichi、Ohuchida Kenoki、Hayashi Masataka、Katayama Naoki、Tsutsumi Chikanori、Yamada Yutaka、Hisano Kyoko、Okuda Sho、Ohtsubo Yoshiki、Iwamoto Chika、Torata Nobuhiro、Mizuuchi Yusuke、Shindo Koji、Nakata Kohei、Moriyama Taiki、Morisaki Takashi、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 129 号: 8 ページ: 1314-1326
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02396-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single‐cell transcriptome analysis reveals functional changes in tumour‐infiltrating B lymphocytes after chemotherapy in oesophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Ohuchida K, Ohtsubo Y, Yamada Y, Tsutsumi C, Okuda S, Hisano K, Mochida Y, Shinkawa T, Iwamoto C, Torata N, Mizuuchi Y, Shindo K, Nakata K, Moriyama T, Torisu T, Nagai E, Morisaki T, Kitazono T, Oda Y, Nakamura M
  • 雑誌名: Clinical and Translational Medicine 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1002/ctm2.1181
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] single cell RNA sequenceを用いた食道癌浸潤Bリンパ球における化学療法後の機能変動の詳細な解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村祥一、大内田研宙、堤親範、久野恭子、奥田翔、大坪慶志輝、寅田信博、水内祐介、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、中村雅史
  • 学会等名: 第31回日本消化器関連学会週間（JDDW 2023）
• [学会発表] 胃癌免疫抑制性微小環境における腫瘍浸潤多形核系骨髄由来抑制細胞の重要性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 堤親範、大内田研宙、片山直樹、奥田翔、 久野恭子、大坪慶志輝、寅田信博、 進藤幸治、森山大樹、水内祐介、仲田興平、中村雅史
  • 学会等名: 第31回日本消化器関連学会週間（JDDW 2023）
• [学会発表] 三次リンパ組織様構造の有無に着目したCD8陽性Tリンパ球の機能に関するscRNA-seq解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村祥一、大内田研宙、片山直樹、堤親範、久野恭子、寅田信博、水内祐介、進藤幸治、仲田興平、中村雅史
  • 学会等名: 第44回癌免疫外科研究会
• [学会発表] scRNA-seqを用いたHER2陽性胃癌におけるCD8陽性T細胞の細胞障害性分子の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 堤親範、大内田研宙、片山直樹、大坪慶志輝、中村祥一、奥田翔、久野恭子、寅田信博、進藤幸治、森山大樹、水内祐介、仲田興平、中村雅史
  • 学会等名: 第95回日本胃癌学会総会
• [学会発表] シングルセル解析を用いた食道癌における制御性B細胞の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村祥一、大内田研宙、堤親範、久野恭子、奥田翔、大坪慶志輝、寅田信博、水内祐介、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、中村雅史
  • 学会等名: 第123回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] scRNA-seqを用いた術前化学療法に伴う食道癌内B細胞の不均一性の変動の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村祥一、大内田研宙、奥田翔、大坪慶志輝、寅田信博、水内祐介、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、中村雅史
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Functions of CD8-positive T cells in gastric non-solid type poorly differentiated adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Chikanori Tsutsumi, Kenoki Ohuchida, Shoichi Nakamura, Sho Okuda, Kyoko Hisano, Yoshiki Otsubo, Koji Shindo, Taiki Moriyama, Yusuke Mizuuchi, Kohei Nakata, Masafumi Nakamura
  • 学会等名: INTERNATIONAL GASTRIC CANCER CONGRESS 2022
  • 国際学会