| 研究課題/領域番号 |
21K07250
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 兵庫医科大学 |
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研究代表者 |
吉川 良恵 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (10566673)
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| 研究分担者 |
米田 和恵 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (80724806)
江見 充 兵庫医科大学, 医学部, 特別招聘教授 (90221118)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 悪性中皮腫 / ゲノムコピー数解析 / 予後予測 / ゲノムコピー数変化 / ゲノム不安定性 / digitalMLPA |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、極めて予後不良の腫瘍である悪性中皮腫(MM)の、低侵襲的な早期発見・再発モニタリングシステムを構築することが目的である。MMの変異形式は、塩基配列レベル変異よりゲノムコピー数変化、特に染色体破砕・再構成の結果、コピー数の低下/上昇が繰り返す激しいコピー数変化が生じている。後者は腫瘍組織では網羅的に捉えにくい。我々が開発したdigitalMLPAをMM用にさらに改良し、腫瘍組織でゲノムコピー数変化と患者予後・免疫チェックポイント阻害剤の有効性との関連解析を行う。並行し、極めて低頻度で腫瘍が混在する血中循環腫瘍細胞に本技術を適用し、低侵襲的な早期発見・再発モニタリングシステムを構築する。
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| 研究実績の概要 |
悪性中皮腫（malignant mesothelioma: MM）は化学療法等治療抵抗性の極めて予後不良（診断後生存中央値約１年）の腫瘍であり、世界中で今後さらに患者数が増えることが見込まれる。その変異は、塩基配列レベル変異は小児がんレベルと少なく、技術的に捉えにくい微小欠失が複数個所で起こり激しいゲノム再構成（chromothripsis-like patterns：CTLP）が生じている。CTLPが悪性化との関連性や、免疫チェックポイント阻害剤の有効性に寄与する可能性があるため、エクソン単位のゲノムコピー数（CN）変化を精度高く解析可能なMLPA（Multiplex ligation-dependent probe amplification）と次世代シークエンス解析を組合せた新規手法digital MLPA を開発した。同法を用いた腎細胞がんのCN解析では、患者予後悪化とCN変化数の増加には相関が見られ、１年内に転移が生じた予後不良患者由来の腫瘍でCDKN2A遺伝子に両アレル欠損が検出された。MMにおいて、CTLPとCDKN2A遺伝子の両アレル欠損は悪性化要因と予測し実験した。診断後５年以上生存した予後良好者は稀であるが、18名のFFPE検体を集め、LCMにより腫瘍を単離し解析した。結果、CN変化の多様性が大きく、染色体腕の1アレル増幅のみでCTLPを示さない穏やかなCN変化を示す検体が１例あったが、予想外に半数（9/18）はBAP１遺伝子周辺にCTLPが検出され、悪性化因子とされてきたCDKN2A遺伝子の両アレル欠損頻度は予後不良者より頻度は低いものの5/18であった。後者には免疫チェックポイント阻害剤が有効であったため予後が改善している患者も含まれていた。よってMM悪性化因子については、さらなる検討が必要であることが判明した。
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