胃がんの初期薬剤抵抗性を司るがん細胞の可塑性および安定維持機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K07251
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 馬島 哲夫 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子生物治療研究部, 主任研究員 (30311228)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ALDH / 胃がん / BET阻害剤 / Persister細胞 / 薬剤耐性 / BETタンパク質 / がん幹細胞

研究開始時の研究の概要

がんの薬物療法後には、初期にPersister細胞と呼ばれる特有の性質を持つがん細胞が残存し、治療抵抗性に寄与する。しかしその性状は十分に解明されていない。我々は患者腫瘍由来胃がん細胞を樹立し、これを用いたシングルセル解析や、遺伝子発現解析と機能スクリーニングとの統合解析により、制がん剤処理後の初期治療抵抗性に、アルデヒド代謝に関わる酵素ALDH1A3を高発現するがん細胞分画が寄与することを見出した。そこで、治療抵抗性のALDH1A3高発現胃がん細胞の生存維持機構を解明し、同細胞を標的とする薬剤の同定を行う。

研究成果の概要

アルデヒド脱水素酵素ファミリーの１つALDH1A3は、胃がん患者腫瘍由来細胞において抗がん剤処理後に発現上昇し、腫瘍増殖を促進することを見出した。術前化学療法を施行された胃がん組織ではALDH1A3が高い発現を示した。制がん剤投与後に残存した胃がん細胞では、ALDH1A3プロモーターにおけるヒストンH3リジン27アセチル化が亢進し、BETファミリータンパク質BRD4が、同プロモーターにリクルートされた。BET阻害剤は、ALDH1A3発現を抑制し、制がん剤との併用により、胃がんの腫瘍増殖を抑制した。以上から、BET阻害剤は治療抵抗性胃がんの抑制に有効であることが示唆された。（研究協力者:李珍）

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、BETタンパク質の働きを介した生存因子ALDH1A3の発現誘導が、胃がんの薬物療法において、薬物療法初期に生じる治療抵抗性に関わることが示された。本研究結果は、がん細胞の可塑性が薬剤耐性に関わることを立証するという観点で、病態生物学領域での基礎研究成果としての意義がある。また現在、内外で臨床開発が進められているBET阻害剤がどのような臨床の局面で有効性を示すかに関し、新たな基盤データを提示するものである。特に本研究は、胃がんの治療抵抗性克服のための新しい方法を示す成果としての意義を持つ。

研究成果

• [雑誌論文] BET protein dependent E2F pathway activity confers bell-shaped type resistance to tankyrase inhibitors in APC-mutated colorectal cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Morino Shun、Mashima Tetsuo、Shirai Fumiyuki、Nagayama Satoshi、Katayama Ryohei、Seimiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 584 ページ: 216632-216632
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2024.216632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological targeting of histone H3K27 acetylation/BRD4-dependent induction of ALDH1A3 for early-phase drug tolerance of gastric cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Lee Jin、Mashima Tetsuo、Kawata Naomi、Yamamoto Noriko、Morino Shun、Inaba Saori、Nakamura Ayane、Kumagai Koshi、Wakatsuki Takeru、Takeuchi Kengo、Yamaguchi Kensei、Seimiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: ー 号: 5 ページ: 1307-1320
  • DOI: 10.1158/2767-9764.crc-23-0639
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <scp>Interleukin‐4 induced 1</scp>‐mediated resistance to an immune checkpoint inhibitor through suppression of <scp>CD8</scp>⁺ T cell infiltration in melanoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Hirose Shiho、Mashima Tetsuo、Yuan Xunmei、Yamashita Makiko、Kitano Shigehisa、Torii Shinichi、Migita Toshiro、Seimiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 号: 3 ページ: 791-803
  • DOI: 10.1111/cas.16073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] APC/PIK3CA mutations and β-catenin status predict tankyrase inhibitor sensitivity of patient-derived colorectal cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Chen M, Mashima T, Oishi T, Muramatsu Y, Seto Y, Takamatsu M, Kawata N, Morino S, Nakamura A, Inaba S, Yuan X, Maruyama K, Suzuki M, Sato A, Yoshida H, Jang MK, Mizutani A, Takeuchi K, Yamaguchi K, Shirai F, Nagayama S, Katayama R, Seimiya H
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 130 号: 1 ページ: 151-162
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02484-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutralization of the induced VEGF-A potentiates the therapeutic effect of an anti-VEGFR2 antibody on gastric cancer in vivo (2021)
  • 著者名/発表者名: Mashima Tetsuo、Wakatsuki Takeru、Kawata Naomi、Jang Myung-Kyu、Nagamori Akiko、Yoshida Haruka、Nakamura Kenichi、Migita Toshiro、Seimiya Hiroyuki、Yamaguchi Kensei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 15125-15125
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94584-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lamellarin 14, a derivative of marine alkaloids, inhibits the T790M/C797S mutant epidermal growth factor receptor (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiya Naoyuki、Oku Yusuke、Ishikawa Chie、Fukuda Tsutomu、Dan Shingo、Mashima Tetsuo、Ushijima Masaru、Furukawa Yoko、Sasaki Yuka、Otsu Keishi、Sakyo Tomoko、Abe Masanori、Yonezawa Honami、Ishibashi Fumito、Matsuura Masaaki、Tomida Akihiro、Seimiya Hiroyuki、Yamori Takao、Iwao Masatomo、Uehara Yoshimasa
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: － 号: 5 ページ: 1963-1974
  • DOI: 10.1111/cas.14839
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential Molecular Cross Talk Among CCR5 Pathway Predicts Regorafenib Responsiveness in Metastatic Colorectal Cancer Patients (2021)
  • 著者名/発表者名: SUENAGA MITSUKUNI、ZHANG WU、MASHIMA TETSUO、SCHIRRIPA MARTA、CAO SHU、OKAZAKI SATOSHI、BERGER MARTIN D.、MIYAMOTO YUJI、BARZI AFSANEH、YAMAGUCHI TOSHIHARU、LENZ HEINZ-JOSEF
  • 雑誌名: Cancer Genomics - Proteomics 巻: 18 号: 3 ページ: 317-324
  • DOI: 10.21873/cgp.20262
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Serum IL-8 level as a candidate prognostic marker of response to anti-angiogenic therapy for metastatic colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Suenaga Mitsukuni、Mashima Tetsuo、Kawata Naomi、Wakatsuki Takeru、Dan Shingo、Seimiya Hiroyuki、Yamaguchi Kensei
  • 雑誌名: International Journal of Colorectal Disease 巻: 36 号: 1 ページ: 131-139
  • DOI: 10.1007/s00384-020-03748-y
  • 査読あり
• [学会発表] 胃がんにおける初期薬剤耐性drug-tolerant persister細胞の生成・維持過程における二層性の遺伝子発現応答 (2024)
  • 著者名/発表者名: 中村彩音、馬島哲夫、李 珍、川田直美、熊谷厚志、山口研成、清宮啓之
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] 消化器がん患者腫瘍由来細胞を用いた薬剤感受性規定因子および耐性応答機序の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 馬島哲夫
  • 学会等名: 日本患者由来がんモデル学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] アルデヒド脱水素酵素ALDH1A3による胃がん細胞のin vivo腫瘍増殖と小分子阻害剤によるターゲティング (2023)
  • 著者名/発表者名: 馬島哲夫、李 珍、中村彩音、清宮啓之
  • 学会等名: 第27回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] BET阻害剤による胃がんALDH1A3陽性drug-tolerant persister細胞の標的化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 李 珍、馬島哲夫 、清宮啓之
  • 学会等名: 第27回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] アルデヒド脱水素酵素ALDH1A3の胃がん腫瘍増殖への寄与と小分子阻害剤による制がん剤の効果増強 (2023)
  • 著者名/発表者名: 馬島哲夫、李 珍、中村彩音、川田直美、熊谷厚志、山口研成、清宮啓之
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] BET阻害剤によるALDH1A3陽性drug-tolerant persister胃がん細胞の抑制 (2023)
  • 著者名/発表者名: 李 珍、馬島哲夫、川田直美、熊谷厚志、山口研成、清宮啓之
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 患者由来大腸がん細胞を用いたタンキラーゼ阻害剤ベル型容量反応性の機序探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森野峻、馬島哲夫、片山量平、清宮啓之
  • 学会等名: 第27回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] タンキラーゼ阻害剤に耐性化した患者由来大腸がん細胞のベル型用量反応性機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森野峻、馬島哲夫、長山聡、白井文幸、片山量平、清宮啓之
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 胃がん細胞集団に存在するALDH1A3高発現がん細胞の薬剤抵抗性への寄与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬島哲夫、清宮啓之
  • 学会等名: 第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] Innate drug resistance of ALDH1A3-enriched cancer cell subpopulation and its plasticity in gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Mashima, Ryuhei Kawakami, Koshi Kumagai, Takeshi Sano, Kensei Yamaguchi, Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Identification of THAP12 as a response determinant of colorectal cancer stem cells to DNA topoisomeraseⅠinhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Shun Morino, Tetsuo Mashima, Minoru Yoshida, Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Evaluation of predictive biomarkers for tankyrase inhibitor sensitivity using patient-derived colorectal cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Mingjue Chen, Tetsuo Mashima, Yukiko Muramatsu, Yuki Shimizu, Satoshi Nagayama, Ryohei Katayama, Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [図書] がん微小環境に１細胞レベルで挑む～技術革新で見えてきた腫瘍内の細胞と免疫応答の多様性、がん悪性化・治療抵抗性の鍵(がん幹細胞を支えるがん微小環境の多様性 3.薬剤耐性胃がん細胞のがん幹細胞性とその生存分子経路) (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬島哲夫, 清宮啓之
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103961
• [図書] マウス・ラットモデル作製・解析プロフェッショナル(オミックス解析：表現型・薬物活性とリンクする分子経路の探索) (2021)
  • 著者名/発表者名: 室井誠, 馬島哲夫, 牛嶋大, 松浦正明
  • 総ページ数: 320
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758121125