免疫療法の効果持続に関わる因子の基盤的検討

• 研究課題/領域番号: 21K07252
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 小山 正平 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (80767559)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 免疫チェックポイント阻害薬 / CD8陽性T細胞 / 神経ガイダンス因子 / 末梢血T細胞 / 腫瘍浸潤T細胞 / 免疫チェックポイント阻害 / 長期治療効果 / TCRレパトア

研究開始時の研究の概要

免疫チェックポイント阻害薬は、多くのがんに対して標準的な治療として施行されるようになり、一部の症例では長期に渡る治療効果が認められ、これまでの抗がん剤や分子標的療法とは異なる特徴的な臨床経過を示すことが明らかになった。しかしながら、どのように長期に渡り治療効果が維持されるのか(なぜ副作用などで中止しても効果が維持されるのか)、なぜ長期に効果を認めたにも関わらず再発することがあるのか(免疫側の理由か、がん細胞側の理由か)、長期奏功に至る症例は他の症例と比べてどのような特徴があるのか、については未だ不明である。本研究計画では、これらの「問い」に対して科学的根拠となる知見を見出すことを目標とする。

研究成果の概要

本研究課題は、免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体および抗CTLA-4抗体）に対して長期奏効が期待される非小細胞肺がんおよび悪性黒色腫を中心として、一旦治療が奏功した症例の中から、その効果が長期に持続した症例と持続しなかった症例に関して、腫瘍浸潤免疫細胞および末梢血単核球細胞の免疫学的特徴を比較し、免疫チェックポイント阻害薬投与後の長期奏功と関わるバイオマーカーの樹立を目的とする。特に腫瘍浸潤Ｔ細胞と末梢血Ｔ細胞で共通するＴ細胞受容体をもつ細胞に焦点をあて、Ｔ細胞マーカーの網羅的解析を行い、長期奏効に関わる分子メカニズムを明らかにする。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ICIの適応が多様ながんに拡大され、多くのがん種で標準治療の１つとして使用されるようになったが、本来免疫療法の利点である長期奏効が得られる症例は限定的である。我々は、ICIの長期奏効例におけるT細胞の時間的空間的変化をトレースすることで長期奏効と関連しうるT細胞上の複数のバイオマーカー候補を同定した。さらに、がん細胞上に発現する神経ガイダンス因子セマフォリンがＴ細胞上のプレキシンを介して細胞遊走や共刺激・活性化を制御することを解明した。これまで詳細な機能が不明であったセマフォリン・プレキシン相互作用に関する新しい知見により、今後がん免疫療法の効果改善のための治療標的として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Sema6D forward signaling impairs T cell activation and proliferation in head and neck cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Hirai Takashi、Naito Yujiro、Koyama Shohei、Aoshi Taiki、Villa Jordan Kelly、Yamashita Kazuo、Enokida Tomohiro、Hoshi Yuta、Matsuura Kazuto、Tahara Makoto、Takamatsu Hyota、Takeda Yoshito、Inohara Hidenori、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 9 号: 3 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1172/jci.insight.166349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Precise patient stratification in esophageal cancer: Biomarkers for immunochemotherapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Shogo、Koyama Shohei、Shitara Kohei
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 41 号: 7 ページ: 1199-1201
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2023.06.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-derived semaphorin 4A improves PD-1 blocking antibody efficacy by enhancing CD8+ T-cell cytotoxicity and proliferation (2023)
  • 著者名/発表者名: Naito Y et al
  • 雑誌名: Science Advances 巻: - 号: 20 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1126/sciadv.ade0718
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumagai S, Koyama S, Itahashi K, Tanegashima T, Lin YT, Togashi Y, Kamada T, Irie T, Okumura G, Kono H, Ito D, Fujii R, Watanabe S, Sai A, Aokage K, Suzuki J, Ishii G, Kuwata T, Sakamoto N, Kawazu M, Ueno T, Mori T, Yamazaki N, Tsuboi M, Yatabe Y, Kinoshita T, Doi T, Shitara K, Mano H, Nishikawa H
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 40 号: 2 ページ: 201-218
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2022.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bronchoalveolar lavage fluid reveals factors contributing to the efficacy of PD-1 blockade in lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuhiro Kentaro、Tamiya Motohiro、Fujimoto Kosuke
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 1 号: 9 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1172/jci.insight.157915
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 婦人科がんの腫瘍免疫微小環境と免疫療法. (2024)
  • 著者名/発表者名: 小山正平
  • 学会等名: 第21回日本臨床腫瘍学会学術集会.
  • 招待講演
• [学会発表] Toward Development of Next-generation Cancer Immunotherapies. (2023)
  • 著者名/発表者名: Koyama S
  • 学会等名: 第27回がん研-国際がん化学療法シンポジウム（第27回JFCR-ISCC）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境における制御性T細胞の役割. (2023)
  • 著者名/発表者名: 小山正平
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [備考] がん免疫を増強する分子“セマフォリン4A”を同定
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2023/20230520_1