| 研究課題/領域番号 |
21K07270
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
橋本 唯史 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第四部, 部長 (30334337)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / FUS / 神経変性疾患 / オリゴマー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症など神経変性疾患では、疾患を特徴づける病因タンパク質が封入体を形成して蓄積する過程で神経細胞死が生じ、病因タンパク質は細胞間を伝播しつつ病変が拡大し、認知症や神経症状を呈する。本研究では筋萎縮性側索硬化症の病因タンパク質FUSに焦点を当て、FUSが液-液相分離を介して多量体化する分子機序を解明すると共に、多量体化FUSが封入体形成、伝播、そして神経変性に与える役割を、新たなマウス・ショウジョウバエモデルを作出して明らかにし、病因タンパク質が封入体を形成して神経細胞障害性を発揮する神経変性疾患の共通発症機序と治療標的を見出す。
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| 研究成果の概要 |
筋萎縮性側索硬化症 (ALS)や前頭側頭葉変性症の病因タンパク質FUSがいかなる機序で異常性を獲得して、神経変性を発揮するか検討を行い、次の成果を得た。(1)FUSはoligomer化することでTBS不溶性（高塩濃度可溶性）を獲得する、(2)CK1 delta/ipsilonによるLC領域のリン酸化によってFUSはTBS不溶性を喪失し、神経毒性は軽減する、(3)家族性ALS変異はFUSの細胞質局在を亢進して神経毒性を増悪させるが、TBS不溶性に影響を与えない、(4)FUSカルボキシ末端アルギニン (R495, R498, R503)の脱メチル化によりFUSの神経細胞間伝播が亢進する。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
神経難病であるALSの病因タンパク質FUSが神経毒性を獲得するトリガーとして多量体化に伴う何らかの構造変化が必須であることを見出し、CK1 delta/ipsilonによるリン酸化、あるいはアルギニンメチル化による翻訳後修飾がその毒性や伝播を軽減することを明らかにした。これらはFUSに起因する神経変性疾患治療に重要な情報を与えるものである。近年液-液相分離によるcondensationがタンパク質の機能発揮、そして病的作用発揮の場として注目されているが、本研究で見出したFUSの多量体化に伴う生化学的性質の変化は、condensationしたタンパク質の分離に応用されると期待される。
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