| 研究課題/領域番号 |
21K07272
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
石原 智彦 新潟大学, 脳研究所, 特任准教授 (70612232)
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| 研究分担者 |
他田 真理 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (30646394)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 筋萎縮性側索硬化症 / エクソーム解析 / 人工知能 / 病理多型 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis: ALS)の病態機序に則った治療法開発が望まれている．ALSは遺伝性・孤発性を含めて多くの症例で遺伝子変異が同定されている．孤発性ALSは病理学的にはTDP-43蛋白質陽性細胞質内封入体の中枢神経内の広がりによるType 1, 2a, 2b の病理多型があり，認知症の有無，生命予後に関与するが，この病理学的特徴を規定する因子は不明である.本研究はALSの中枢神経由来DNAを用い，網羅的遺伝子解析により，ALSの病理多型への稀な遺伝子多型の集積する遺伝子の関与の有無を検討することを目的とする．
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| 研究実績の概要 |
本研究は神経変性疾患のALS（筋萎縮性側索硬化症: amyotrophic lateral sclerosis）剖検例由来DNAを用いた網羅的遺伝子解析（エクソーム解析）行い、TDP-43病理多型を規定する因子を見出すことを主たる目的としている。ALSにおける遺伝子変異の解析は、その病態生理の理解、予後評価、治療法開発に貢献すると予想される。
2023年度には新たに7検体由来の病理検体から抽出したDNAを用いて新規エクソーム解析を実施し、既存のALS原因40遺伝子の変異について検討した。うち一例で、事前に定めた分類基準にのっとり、Possible pathogenic と分類される既知ALS原因遺伝子変異（ミスセンス変異）をあらたに見出した。
またALS新規原因遺伝子候補を検索するため、テキストマイニングとPubmed データベースでの抄録を用いた解析を継続している。この手法にて8種類の原因遺伝子候補を選定している。さらに当科ALS剖検エクソーム解析例中で、既知原因遺伝子に変異が見出されない117例中10例で、これらの原因遺伝子の変異を認めた。興味深いことに、このうちの1遺伝子は別研究機関のレジストリーにでも同一変異が認められており、病的意義が高いものと想定される。最終年度である本年は、同遺伝子変異例について複数の抗体を用いた病理学的検討を行い、TDP-43病理と関連する、蛋白質の局在変化を見出している。さらにウェスタンブロット法などを用い、蓄積蛋白質の生化学的な性質の評価を行っている。次年度以降も引き続きこれら遺伝子変異の病態意義の解析を進める予定である。
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