| 研究課題/領域番号 |
21K07274
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
田中 茂 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (20512651)
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| 研究分担者 |
細見 直永 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 研究員 (70363190)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | G蛋白共役型受容体 / 神経突起伸張 / 神経軸索再生 / 神経細胞生存 / 神経極性形成 / cAMP / CREB / AP-1 / 視神経軸索再生 / 網膜虚血 / 網膜神経節細胞 / GPR3 / シナプス / PI3キナーゼ / 軸索再生 / 脳梗塞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
GPR3は神経細胞に発現が豊富で、神経細胞分化・成熟時に発現が上昇し、神経細胞の恒常性維持（神経細胞生存、軸索・シナプス安定化）に関与する。したがってGPR3は、神経障害後の神経機能再生に必要とされる、①障害部位からの軸索再生と②残存神経細胞へのシナプス再構築の2つの性質を元来有しており、そのGPR3自体が保有する性質の強化が神経障害後の軸索伸長・シナプス再生をもたらすのではないと考え、GPR3の分子基盤を中枢神経障害後の神経回路再生療法への応用を模索する。
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| 研究実績の概要 |
GPR3は恒常的Gs活性化型GPCRの一種で、神経細胞に発現が豊富なGPCRで脊椎動物で発現が保存されている。本研究ではGPR3が、神経障害後の軸索再生やシナプス形成・維持に与える影響について検討することを研究目的とした。
令和3-4年度には、神経細胞におけるGPR3の機能について、PKA、PI3キナーゼ依存的な神経突起伸張メカニズムや、PI3K依存的な海馬神経細胞極性形成への関与を明らかにし、論文報告した。さらに、マウス網膜神経節細胞（RGC）におけるGPR3発現が、加齢や虚血ストレスに対し神経保護的に作用し、さらにRGCへのGPR3遺伝子導入が、視神経軸索障害後の軸索再生を促進することを解明し、既に研究成果を論文報告している。
令和５年度には主に、神経細胞刺激におけるGPR3発現誘導メカニズムの解明とシナプス関連蛋白発現や機能に与える影響について検討した。その結果、GPR3がPC12細胞分化に関連した神経成長因子（NGF）刺激やcAMPアクチベーターのForskolinによる刺激後に、CREB, AP-1（c-fos; c-jun）転写因子を介して、急速に発現上昇することを新たに見いだした。さらに、GPR3はcAMP-CREB経路介して、 核内受容体NR4A1-3発現を正に調節し、NR4A1を介してSynapsin1発現に影響を与えた。
以上の結果から、各種神経細胞刺激に対しGPR3転写活性が早急に増加し、GPR3は神経細胞において初期応答遺伝子群(IEGs) の一つと考えられた。神経細胞において、GPR3は神経活動・細胞刺激・ストレスに反応して急速に発現上昇し、神経細胞分化やシナプス機能を調節する可能性が示唆される。また、GPR3はNR4A1以外にも、他のCREB転写因子に関連した遺伝子発現に影響を与える可能性が示唆された。
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