| 研究課題/領域番号 |
21K07277
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 宮崎大学 |
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研究代表者 |
高月 英恵 宮崎大学, 医学部, 助教 (80773978)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | プリオン病 / 試験管内プリオン増幅法 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
プリオン病は異常型プリオンタンパク質（PrPSc）が中枢神経系に蓄積することで発症する感染性の致死性神経変性疾患です。病原因子であるPrPScは核酸を持たずタンパク質そのものですがウイルス同様に株が存在するという特徴があります。薬剤への感受性がプリオン株によって異なることから、ヒトのプリオン病創薬研究にはヒトプリオンのスクリーニング系の確立が必須ですが、現在スクリーニングに応用できるヒトプリオンのアッセイ系はありません。
本研究では試験管内でPrPScを増幅させる方法（PMCA法）を発展させ、ヒトプリオン増幅系を構築しスクリーニングに応用することを目標としています。
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| 研究実績の概要 |
本研究では試験管内プリオン増幅法を用いて、PrPCに結合することでPrPScへの構造変換を抑制するプリオン病治療薬のスクリーニングを試みた。表面プラズモン共鳴イメージングよってPrPCに結合することが判明した化合物および、これまでにプリオン抑制効果が認められている化合物の計58種類の候補化合物をPMCA反応系およびプリオン感染細胞に添加し、抑制効果を検証した。遺伝性ヒトプリオン病GSS馴化株であるFukuoka-1株の増幅を抑える4つの化合物を見出した。また、PPSおよびPMCA増幅を抑制することが判明したいくつかの候補化合物はPMCAのラウンドを重ねることによって耐性プリオンが出現することが明らかとなった。
候補化合物によるPMCA増幅抑制効果とプリオン感染細胞における阻害効果は必ずしも結果が一致するわけではなかった。そのためマウスなどを用いた感染実験による治療効果の評価は必須である。これまでに感染マウスへの薬物治療において耐性プリオンの出現が報告されているが、試験管内増幅法においても耐性プリオンが出現することが明らかとなった。本研究で用いた候補化合物の感染動物での耐性プリオンの確認はまだ行っていないが、もし結果が一致するのであれば、PMCA法は治療薬開発において耐性プリオンの出現を簡易的に予測するツールになると考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究においてプリオン感染細胞のPrP-resおよびPMCA増幅を抑制させる化合物を見出すことができたが、候補化合物を添加しPMCA法を繰り返すと薬剤耐性となることが明らかになった。現在、動物試験において予防・治療効果が得られるか検証中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
多剤投与によって薬剤耐性を抑える・耐性獲得までの時間を遅らせることが可能かどうかPMCA法を用いて検証する。見出した候補化合物をプリオン感染動物に感染早期（感染直後）と感染後期（感染後90日以降）に投与を開始し、予防・治療効果を検証する。
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