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パーキンソン病関連遺伝子の網羅的解析による遺伝的リスク因子の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K07283
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分51030:病態神経科学関連
研究機関順天堂大学

研究代表者

李 元哲  順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (40549292)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードパーキンソン病 / GBA遺伝子 / 次世代シークエンサー / 神経変性疾患 / 次世代シーケンサー
研究開始時の研究の概要

パーキンソン病(PD)は、無動症・静止時振戦・筋固縮・姿勢反射障害などの臨床症状を呈する罹患率の高い神経難病である。PDの多くは孤発型(SPD)であるが、約10%に家族性パーキンソン病(FPD)が存在する。現在FPDでは23の原因遺伝子及び遺伝子座が同定されており、その遺伝子の機能解析は,発症機序解明の有力な手がかりとなっている。本研究では効率的かつ低コストの解析方法を確立し、パーキンソン病関連遺伝子の網羅的な解析によりPDの遺伝的リスク因子を探索する。

研究実績の概要

パーキンソン病(PD)は、無動症・静止時振戦・筋固縮・姿勢反射障害などの臨床症状を呈する罹患率の高い神経難病である。PDの多くは孤発型(SPD)であるが、約10%に家族性パーキンソン病(FPD)が存在する。現在FPDでは24の原因遺伝子及び遺伝子座が同定されており、その遺伝子の機能解析はPD発症機序解明の有力な手がかりとなっている。従来のサンガー法によるこれらの遺伝子解析は、高価で解析に多くの時間を要するのが現状であるが、本研究ではより効率的かつ低コストの解析方法を確立し、PD関連遺伝子の網羅的な解析を行っている。しかしながら広く知られているPD発症リスクになるGBA遺伝子変異はGBA遺伝子と相同性(96%)が高い偽遺伝子(pseudogene)の存在により解析が困難であった。GBAは、リソソームに局在する酵素(グルコセレブロシダーゼ)をコードし、常染色体劣性遺伝性疾患のゴーシェ病の原因遺伝子である。ゴーシェ病家系においてヘテロ接合体の変異を持っている家族の一部でPDが発症する事が以前から報告されており、PDとの関連性が疑われた。PCRによるGBA遺伝子を特異的に増幅するためには偽遺伝子と区別し特異的な配列を選択する必要がある。しかしショートリードを解読する次世代シークエンサーではこのような特異的な配列を選択し設計するのが困難である。本研究ではパネル解析データをバイオインフォマティクス解析により検証し、次世代シークエンサーによるGBA遺伝子解析法を確立した。本研究で得られた成果によりPD診療などにゲノム情報を役立てるプレシジョン・メディシンを実現することが可能となると同時に、PD関連遺伝子とPD表現型との新しい関連が明らかになることが期待される。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Ion AmpliSeqカスタムパネルを設計し、次世代シークエンサーIon Torrentシステムを用いてパーキンソン病1003症例を対象に遺伝子解析を実施した。結果、On Target Rate (=目的遺伝子の全配列に対する解読率)99%以上、Mean Depth (=1塩基あたりの平均解読数)が300以上の良好なデータが得られた。従来のバリアントコール解析とアンプリコンリード数解析による定量解析を組み合わせることで133例においてヘテロ接合体のGBA変異が検知された。これらの変異はすべてサンガー法で再現性が確認できた。

今後の研究の推進方策

2024年度に解析症例をさらに300例増やしPD関連遺伝子解析のデータを蓄積する。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 1件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Analysis of LIN28A variants in patients with Parkinson’s disease2023

    • 著者名/発表者名
      Peng Hao、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Shimizu Mai、Nishioka Kenya、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 68 号: 5 ページ: 329-331

    • DOI

      10.1038/s10038-022-01109-x

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Propagative α-synuclein seeds as serum biomarkers for synucleinopathies.2023

    • 著者名/発表者名
      Ayami Okuzumi Taku Hatano Gen Matsumoto Nobutaka Hattori et al
    • 雑誌名

      Nature medicine

      巻: 29 号: 6 ページ: 1448-1455

    • DOI

      10.1038/s41591-023-02358-9

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Investigation of 22q11.2 Deletion in Japanese Early‐Onset Parkinsonism2023

    • 著者名/発表者名
      Ong Stephanie、Funayama Manabu、Mangyoku Yuki、Kawai Hiromichi、Yoshino Hiroyo、Li Yuanzhe、Nishioka Kenya、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Movement Disorders

      巻: 39 号: 3 ページ: 626-627

    • DOI

      10.1002/mds.29692

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Motor neuron TDP-43 proteinopathy in progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration2022

    • 著者名/発表者名
      Riku Yuichi、Iwasaki Yasushi、Ishigaki Shinsuke、Akagi Akio、Hasegawa Masato、Nishioka Kenya、Li Yuanzhe、Riku Miho、Ikeuchi Takeshi、Fujioka Yusuke、Miyahara Hiroaki、Sone Jun、Hattori Nobutaka、Yoshida Mari、Katsuno Masahisa、Sobue Gen
    • 雑誌名

      Brain

      巻: - 号: 8 ページ: 2769-2784

    • DOI

      10.1093/brain/awac091

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pathophysiological evaluation of the LRRK2 G2385R risk variant for Parkinson’s disease.2022

    • 著者名/発表者名
      Tezuka T, Taniguchi D, Sano M, Shimada T, Oji Y, Tsunemi T, Ikeda A, Li Y, Yoshino H, Ogata J, Shiba-Fukushima K, Funayama M, Nishioka K, Imai Y, Hattori N.
    • 雑誌名

      NPJ Parkinsons Dis.

      巻: 8 号: 1 ページ: 97-97

    • DOI

      10.1038/s41531-022-00367-y

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genotype-phenotype correlation of Parkinson's disease with PRKN variants2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshino Hiroyo、Li Yuanzhe、Nishioka Kenya、Daida Kensuke、Hayashida Arisa、Ishiguro Yuta、Yamada Daisuke、Izawa Nana、Nishi Katsunori、Nishikawa Noriko、Oyama Genko、Hatano Taku、Nakamura Shinichiro、Yoritaka Asako、Motoi Yumiko、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Neurobiology of Aging

      巻: 114 ページ: 117-128

    • DOI

      10.1016/j.neurobiolaging.2021.12.014

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of three hiPSC clones from a Parkinson's disease patient with a heterozygous variant of VPS35 p.D620N2022

    • 著者名/発表者名
      Kei-Ichi Ishikawa, Mayu Ishiguro, Yuanzhe Li , Kenya Nishioka, Nobutaka Hattori, Wado Akamatsu
    • 雑誌名

      Stem Cell Research

      巻: 60 ページ: 102739-102739

    • DOI

      10.1016/j.scr.2022.102739

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical Manifestations and Molecular Backgrounds of Parkinson's Disease Regarding Genes Identified From Familial and Population Studies2022

    • 著者名/発表者名
      Nishioka Kenya、Imai Yuzuru、Yoshino Hiroyo、Li Yuanzhe、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 13 ページ: 764917-764917

    • DOI

      10.3389/fneur.2022.764917

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A complex form of hereditary spastic paraplegia harboring a novel variant, p.W1515*, in the SPG11 gene2022

    • 著者名/発表者名
      Daida Kensuke、Nishioka Yosuke、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka、Nishioka Kenya
    • 雑誌名

      eNeurologicalSci

      巻: 26 ページ: 100391-100391

    • DOI

      10.1016/j.ensci.2021.100391

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書 2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genetic analysis of ATP10B for Parkinson's disease in Japan2021

    • 著者名/発表者名
      Ishiguro Mayu、Yoshino Hiroyo、Li Yuanzhe、Ikeda Aya、Funayama Manabu、Nishioka Kenya、Hattori Nobutaka
    • 雑誌名

      Parkinsonism and Related Disorders

      巻: 88 ページ: 10-12

    • DOI

      10.1016/j.parkreldis.2021.05.020

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Novel LRRK2 Variant p.G2294R in the WD40 Domain Identified in Familial Parkinson’s Disease Affects LRRK2 Protein Levels2021

    • 著者名/発表者名
      Ogata Jun、Hirao Kentaro、Nishioka Kenya、Hayashida Arisa、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Shimizu Soichiro、Hattori Nobutaka、Imai Yuzuru
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 号: 7 ページ: 3708-3708

    • DOI

      10.3390/ijms22073708

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Genetic screening by targeted gene panel of the GBA1 gene in Parkinson’s disease.2023

    • 著者名/発表者名
      李元哲
    • 学会等名
      第64回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Genetic screening by panel sequencing of the GBA gene in Parkinson’s disease2022

    • 著者名/発表者名
      李元哲
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Genetic screening by panel sequencing of glucosylceramidase beta variants for Parkinson’s disease2021

    • 著者名/発表者名
      李元哲
    • 学会等名
      第62回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] パーキンソン病においてパネル解析によるGBA遺伝子変異のスクリにニング2021

    • 著者名/発表者名
      李元哲
    • 学会等名
      日本人類遺伝学会第66回大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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