| 研究課題/領域番号 |
21K07284
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
名和 幹朗 東京医科大学, 医学部, 講師 (10398620)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | リン酸化 / TDP-43 / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭型認知症 / 細胞死 / 神経細胞死 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
筋萎縮性側索硬化症(ALS)と前頭側頭型認知症(FTD)では、両疾患の原因因子TDP-43が高リン酸化された状態で神経細胞内に蓄積しており、TDP-43のリン酸化と疾患発症との関連性が示唆されている。申請者は、これまでにTDP-43の新規リン酸化部位を複数同定した。これらリン酸化部位をアミノ酸置換により欠損させたTDP-43変異体では細胞死誘導が完全に抑制された。本研究では、同定した新規リン酸化部位の制御機構を分子レベルで検討し、両疾患の発症・病態との関連性を解明する。さらに、ALS/FTD治療薬確立を目指し、細胞死誘導に関わるTDP-43リン酸化を抑制する薬剤や化合物を探索する。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、新規に同定したTDP-43リン酸化部位に着目し、リン酸化の制御機構の解析と、培養細胞やマウスを用いて新規リン酸化部位でのリン酸化の意義を解析した。新規リン酸化部位におけるリン酸化はTDP-43の細胞毒性に必須であることを明らかにした。さらに、新規リン酸化部位をAlaに置換したTDP-43変異体を発現するマウスは運動機能異常が認められないことを明らかとした。また、新規リン酸化部位のリン酸化酵素の同定をキナーゼ阻害剤ライブラリーのスクリーニングにより試みたが、TDP-43誘導性細胞死を抑制可能なキナーゼを複数同定出来たものの、新規リン酸化部位のリン酸化酵素の特定には至らなかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症では細胞内にTDP-43がリン酸化された状態で蓄積することが知られているが、TDP-43のリン酸化と細胞死の直接的な関連性については不明な点が多かった。本研究では、TDP-43が誘導する細胞死に必須な新規リン酸化部位を同定した。また、TDP-43誘導性の細胞死を抑制する複数のキナーゼの同定にも成功し、TDP-43のリン酸化をターゲットとした筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症の治療法につながる知見を得た。
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