慢性胃粘膜感染したピロリ菌が分泌する外膜小胞による神経炎症の制御機構

• 研究課題/領域番号: 21K07287
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 朴 雅美 近畿大学, 医学部, 講師 (70469245)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: Helicobacter pylori / outer membrane vesicles / neuronal inflammation / Alzheimer's disease / LC-MS / ミクログリア / 炎症 / 外膜小胞 / オートファジー / アルツハイマー型認知症 / ピロリ菌 / H. pylori / 慢性感染 / 多発性硬化症

研究開始時の研究の概要

胃に持続感染するピロリ菌は消化管に関連する疾患だけでなく、全身性疾患の発症にも関与していることが分かってきた。中枢神経系疾患に関しては、多発性硬化症では感染率は低く、アルツハイマー型認知症で高い。つまり、HP感染が多発性硬化症には抑制的に、アルツハイマー型認知症には促進的に作用することを示唆している。本研究は「HPの慢性胃粘膜感染がどのようなメカニズムで神経炎症に作用し、二つの代表的なCNS炎症疾患に相反する影響を与えるのか」を明らかにすることを目的としている。

研究成果の概要

Helicobacter pylori （HP）は胃に持続感染し消化性潰瘍・胃癌を引き起こす病原菌であるが、胃外疾患との関連も多く、アルツハイマー型認知症（AD）ではHPの感染率が高いことが報告されている。
本研究では動物モデルを用いてAD病態へのHP感染の影響とメカニズムの解明を目指した。HPを長期感染させた老齢ADマウスでは、脳でオートファジーや炎症に関連する遺伝子発現が増加すること、老人斑が減少することが分かった。HPが分泌する外膜小胞（OMV）は老齢マウスでのみ脳内に移行するが、OMVには好中球活性化proteinなどが含まれており、これらが脳の炎症などに影響している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HPの胃外疾患との関連には不明な点が多い。本研究では古くから存在の知られていたOMVが病原菌の飛び道具としてホストに全身性の影響を与えるという新たな側面を見出した非常に意義深い研究成果である。本研究ではOMVが炎症を惹起する病原因子の1つであることが分かったが、脳へも移行可能なことからDrug delivery systemのキャリアーとしてOMVを用いるなどの方面でも応用が可能であると考えられる。
認知症は超高齢化を迎えている日本においては大きな社会問題となっており、本研究の成果は「ADの早期予防のためのHP除菌療法」の開発や提案につながる可能性があり、臨床的にも意義深いものであると考ている。

研究成果

• [雑誌論文] Exploring the Role of Platelets in Virus-Induced Inflammatory Demyelinating Disease and Myocarditis (2024)
  • 著者名/発表者名: Ahmad Ijaz、Omura Seiichi、Sato Fumitaka、Park Ah-Mee、Khadka Sundar、Gavins Felicity N. E.、Tanaka Hiroki、Kimura Motoko Y.、Tsunoda Ikuo
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 25 号: 6 ページ: 3460-3460
  • DOI: 10.3390/ijms25063460
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-Glycolipid Antibody Examination in Five EAE Models and Theiler’s Virus Model of Multiple Sclerosis: Detection of Anti-GM1, GM3, GM4, and Sulfatide Antibodies in Relapsing-Remitting EAE (2023)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi Kota、Nakamura Yumina、Park Ah-Mee、Sato Fumitaka、Kuwahara Motoi、Khadka Sundar、Omura Seiichi、Ahmad Ijaz、Kusunoki Susumu、Tsunoda Ikuo
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 16 ページ: 12937-12937
  • DOI: 10.3390/ijms241612937
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Helicobacter pylori infection in the stomach induces neuroinflammation: the potential roles of bacterial outer membrane vesicles in an animal model of Alzheimer's disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Park AM, Tsunoda I.
  • 雑誌名: Inflamm Regen. 巻: 42 号: 1 ページ: 39-39
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00224-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bacterial and fungal isolation from face masks under the COVID-19 pandemic. (2022)
  • 著者名/発表者名: Park AM, Khadka S, Sato F, Omura S, Fujita M, Hashiwaki K, Tsunoda I.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12 号: 1 ページ: 11361-11361
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15409-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of phlebotomy in the treatment of liver damage related to erythropoietic porphyria. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara S, Nishida N, Ida H, Ueshima K, Minami Y, Takita M, Aoki T, Morita M, Chishina H, Komeda Y, Yoshida A, Park AM, Sato M, Kawada A, Nakano H, Nakagawa H, Kudo M.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 6100-6100
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10089-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological analysis of hepatic immune-related adverse events in comparison with autoimmune hepatitis and graft-versus host disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoru Hagiwara, Tomohiro Watanabe, Masatoshi Kudo, Kosuke Minaga, Yoriaki Komeda, Ken Kamata, Masatomo Kimura, Hidetoshi Hayashi, Kazuhiko Nakagawa, Kazuomi Ueshima, Yasunori Minami, Tomoko Aoki, Masahiro Takita, Masahiro Morita, Hirokazu Cishina, Hiroshi Ida, Ah-Mee Park, Naoshi Nishida
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9242-9242
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88824-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ピロリ菌感染はアルツハイマー型認知症モデルマウス脳の免疫遺伝子発現を増加：ピロリ菌OMV誘導性サイトカイン産生の関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 朴雅美、尾村誠一、佐藤文孝、角田郁生
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] コロナ禍でのマスク使用実態と使用後の付着菌類の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 朴雅美、スンダル・カドカ、佐藤文孝、尾村誠一、角田郁生
  • 学会等名: 日本化学会秋季事業 第13回 CSJ化学フェスタ
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫の立場からMSの病態にせまる (2023)
  • 著者名/発表者名: 角田郁生、中村優美和、森口幸太、城玲央奈、朴雅美、Ijaz Ahmad、Sundar Khadka、Cong Thanh Nguyen、尾村誠一、佐藤文孝
  • 学会等名: 神経免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] IgA抗体欠損は実験的自己免疫性脳脊髄炎を軽減させる (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝、城玲央奈、森口幸太、コン・タン・グエン、イジャーズ・エフマド、尾村誠一、朴雅美、安達貴弘、角田郁生
  • 学会等名: 神経免疫学会
• [学会発表] ピロリ菌感染はアルツハイマー型認知症モデルマウスの脳の遺伝子発現を変化させた (2022)
  • 著者名/発表者名: 朴雅美、尾村誠一、佐藤文孝、角田郁生
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会 第37回日本老年精神医学会
• [学会発表] ヘリコバクター・ピロリ菌の外膜小胞は神経炎症を誘導する：アルツハイマー型認知症との関連 (2022)
  • 著者名/発表者名: 朴雅美、佐藤文孝、角田郁生
  • 学会等名: 文部科学省 学術研究助成基金 挑戦的研究(開拓) R4年度採択「新規被膜型蛋白質ナノ粒子を用いた細胞性免疫・粘膜免疫誘導型ワクチンの開発」班会議
• [学会発表] 胃粘膜ピロリ菌感染マウスの脳内免疫細胞活性化：アルツハイマー型認知症との関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 朴雅美，岩室優，角田郁生
  • 学会等名: 第４２回 日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 朴雅美, 角田郁生 (2021)
  • 著者名/発表者名: ピロリ菌の外膜小胞は神経炎症を誘導する：アルツハイマー型認知症との関連
  • 学会等名: 第４４回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] Distinct bacteria in the gut associate with IgA levels in the central nervous system in picornavirus-induced acute and chronic myelitis models. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato F., Omura S., Park A.-M., Khadka S., Nakamura Y., Katsuki A., Nishio K., Gavins F.N.E., Tsunoda I.
  • 学会等名: 第６８回 日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Potential roles of IgA in the central nervous system in a viral model of multiple sclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato F., Omura S., Park A.-M., Khadka S., Nakamura Y., Katsuki A., Nishio K., Gavins F.N.E., Tsunoda I
  • 学会等名: 第５０回 日本免疫学会学術集会