| 研究課題/領域番号 |
21K07290
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
佐藤 時春 新潟大学, 脳研究所, 助教 (40542387)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | 回路再編 / 皮質脊髄路 / 脳梗塞 / 神経回路 / 再編 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脳障害は神経回路機能の破綻を引き起こす。限定的ではあるものの、再編により代償性の回路が形成され、一定の機能回復を示す。しかしながら、病態を回復させるプロセスがどのような作用機序で制御されているかわかっていない。
本研究では、運動機能をになう皮質脊髄路を対象に、神経-グリアの遺伝子の発現パターンおよび細胞形態を損傷後の時間および空間軸に沿って詳細に解析し、回路の再建と機能の回復へと病態の遷移をもたらす動作原理の全容を理解することを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
本研究は、脳梗塞後に起こる遺伝子発現の変化を、脊髄の細胞種別に時空間軸に沿って解析し、再編を誘導する鍵となる分子の同定、およびその作用機序を明らかにすることを目的とする。脳や脊髄が損傷をうけると神経回路は破壊され、機能不全の病態を示す。しかし、一部で代償性の回路が作りだされる再編により、病態を回復させることが近年わかってきた。再編の過程では、グリア細胞による修復、軸索の発芽と伸長、シナプス形成の一連の現象が起こり、回路が再形成される。しかしながら、再編を促す根幹となる分子群やそのメカニズムは依然不明であり、これらが、いつどのように発現し、どの細胞・回路で機能するかという時間的・空間的な作用機序もわかっていない。申請者らは、梗塞後の脊髄におけるニューロン、アストロサイトおよびミクログリアに特異的な遺伝子の網羅的・経時的な発現パターンを示すデータベースを構築し、障害後から恒常的に発現上昇する分泌性因子を見出した。また、神経初代培養系を用いたスクリーニングにより、神経突起伸長を促進する複数の候補因子を同定した。本年度は、まずこの分泌性因子の経時的な発現量の変化と発現分布を明らかにした。次にこの分泌性因子が活性化する細胞内シグナル経路を見出した。さらにこれら分泌性因子が皮質脊髄路の再編を促すかどうか明らかにすするため、脳梗塞モデルマウスにおいて遺伝子の発現を操作する実験系を確立した。現在、これら因子が再編に寄与するかどうか明らかにする実験を進めており、得られた成果は、脳梗塞後の病態を回復へとシフトする分子基盤の理解へ貢献すると期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、運動機能をになう皮質脊髄路を対象に、脳梗塞後の脊髄における遺伝子発現を神経-グリアの細胞種別に時間軸・空間軸に沿って解析し発現操作することで、回路の再建と機能の回復へと病態の遷移をもたらす時空間的な動作原理の全容を理解することを目的としている。本年度は、脳梗塞モデルマウスにおける皮質脊髄路の再編を促す候補因子の発現分布と作用機序について明らかにすることができた。さらに、候補因子が再編を誘導するか解析するための手法も確立しつつある。以上のことから、脳梗塞後の回路再編を促す神経基盤の理解へ向け、研究はおおむね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の研究では、候補因子は、軸索の再編や標的ニューロンとのシナプス形成に関わるかどうかを組織学的、生理学的な解析により明らかにする。また、脳梗塞後に候補因子の発現を誘導する分子メカニズムを探索する。次に、ニューロン、アストロサイトおよびミクログリア特異的な遺伝子発現データベースより得られた、他の候補因子が回路再編に関わるかどうか評価する。そのため、脳梗塞モデルマウスにおいて遺伝子の発現を操作し、再編パターン、回路の構造を解析し、機能回復への寄与を明らかにしていく。
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