| 研究課題/領域番号 |
21K07293
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
森 琢磨 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (70545798)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | X染色体不活性化 / CASK異常症 / 小脳低形成 / MICPCH症候群 / 深層学習 / マウス行動解析 / CASK / SIK1 / 小脳 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
CASKヘテロ欠損メスマウスを用いて、X染色体不活性化によるモザイク状のCASK欠損が、小脳神経細胞の生存および小脳神経回路形成に及ぼす影響を電気生理学的・解剖学的に解析する。X染色体にGFPやRFP遺伝子をもつHPRT-GFP/RFPマウスとCASKヘテロ欠損メスマウスを組み合わせることで、CASK遺伝子のX染色体不活性化状態を網羅的に可視化しunbiasedに解析する。
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| 研究成果の概要 |
CASK異常症女性患者のモデルとして、ヘテロ接合Caskノックアウトメスマウスの脳組織を解析した。X染色体の不活性化を可視化することを目的として、HPRT1-GFPノックインマウスを組み合わせることで、脳内の細胞モザイク分布様式を可視化することに成功した。ヘテロ接合Caskノックアウトメスマウスは小脳サイズの低下が顕著であり、かつ、運動学習などの小脳が関与する運動機能の低下が観察された。可視化されたCask非発現顆粒細胞が生後１から２週のマウスで観察されたことから、この小脳サイズの低下は、この時期に起きる小脳顆粒細胞死に起因する可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
これまでX連鎖性発達性疾患の研究は、男性/オスを対象として研究が発展してきた。これは、女性特有のX染色体不活性化という生物現象が、複雑な組織構造を形成するため、その解析が困難だったという理由が大きい。本研究では、蛍光タンパク質による細胞の可視化を利用することで、この技術的な困難を克服し、脳組織構造を遺伝子情報も組み込んだ形で解析することが可能になった。
この研究は、CASK異常症という希少疾患の発症メカニズムの理解や治療戦略の策定に役立つことは疑いない。加えて、本研究手法は、他のX連鎖性発達性疾患の研究にも応用可能であり、その波及効果は大きく社会的に意義ある成果に繋がったと言える。
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