| 研究課題/領域番号 |
21K07299
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
田口 勝敏 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60462701)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | パーキンソン病 / レビー小体 / α－シヌクレイン / シード / プリオン様細胞間伝播 / Parkinson's disease / Lewy body / α-Synuclein / Seed / Cell-to-cell propagation / Prion-like propagation / Cell-cell transmission / α-シヌクレイン / 細胞間伝播 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
パーキンソン病に特徴的なレビー小体の形成領域は病期の進行に伴って脳幹から大脳皮質へと拡大する。この分子的背景にはプリオン様細胞間伝播の存在が指摘されている。α-Synuclein（αSyn）を主要構成成分とする種“Seed”が細胞内へ取り込まれることから始まるが、このプロセスには未だ不明な点が数多く残されている。本研究では、レビー小体様凝集体を有する病態神経が分泌した細胞間伝播性Seedを生化学的に分離し、その構成分子を同定、詳細に解析することによってSeed産生メカニズムを明らかにすると共に、Seedを標的とした伝播阻害ストラテジーの確立を目指す。
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| 研究成果の概要 |
パーキンソン病の病理所見であるレビー小体の形成領域は病期の進行に伴い、脳幹から大脳皮質へと上行性に拡大する。この背景には病原性Seedの細胞間伝播が指摘されているが、Seedについては現在も不明な点が多い。本研究ではレビー小体様凝集体を有する病的神経が分泌したSeedを分離し、これを構成するα-Synuclein（αSyn）の翻訳後修飾について詳細に解析することにより、Seedに特徴的なαSynの切断サイトを同定することができた。更に、この分子内切断に関わることが予想される候補酵素を絞り込み、その阻害剤が凝集形成に与える影響を検討した結果、有意に凝集形成を抑制する阻害剤を特定することができた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
パーキンソン病は黒質ドーパミン神経の脱落に起因する様々な運動症状を示す。これに対してはドーパ製剤の投与による対症療法で対処するのが主流であり、進行する神経変性を積極的に阻止する方法は未だ確立されていない。本研究は病的神経が自ら産生した病原性Seedを分離し、網羅的生化学検索によって検出することができたSeed に特徴的な分子修飾に着目しており、内在性αSynが病原性を獲得するメカニズムを明らかにするのみならず、伝播性Seedを標的とした新規神経保護ストラテジーの構築につながる所見を得ることができたと位置づけられ、PDの新規分子標的医薬開発の起点となる創造性を有している。
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