研究課題
基盤研究(C)
我々はPARK17患者由来iPS細胞を樹立し、ドパミンニューロンなど神経系細胞に分化誘導して細胞内輸送障害の解析を行った。疾患iPS細胞由来ニューロンの解析により、VPS35変異がレトロマー機能の障害およびドパミンニューロンの細胞死を引き起こすことが示された。恒常性維持機構である細胞内輸送の障害が、二次的にリソゾーム、ミトコンドリア、オートファジーの機能不全を引き起こしうるので、レトロマーの機能に注目してパーキンソン病の根幹病態を明らかにしたいと考えている。本研究では、家族性パーキンソン病の患者由来iPS細胞を利用して疾患の病態を解明し、遺伝子治療薬、核酸医薬による治療介入の可能性を検証する。
VPS35のD620N変異によって発症する家族性パーキンソン病PARK17について患者iPS細胞由来ドパミンニューロンを用い病態解析を行った。変異細胞では細胞が飢餓状態時にRab9を含む小胞との相互作用およびリソソームとの共局在が有意に減少していた。iPS細胞由来ニューロンにおいてATG5をノックダウンしたところ、疾患群特異的にオートファジーが低下し、エストロゲンを添加すると回復することがわかった。さらに、エストロゲンの添加により細胞死およびαシヌクレイン蓄積が改善した。本研究の成果は、パーキンソン病におけるエストロゲンの疾患修飾作用における新規オートファジーの関与を証明するものである。
これまで、古典的オートファジーを標的としたパーキンソン病治療が試みられてきたが、本研究結果から新規オートファジーの重要性も明らかになったため、今後の治療薬開発の幅が広がることが期待される。しかし、古典的オートファジーと比較すると新規オートファジーに関与するタンパク質群や分解される基質、両者のオートファジー機序の細胞内での役割の違いなどについて未解明な部分が多く、今後の研究の発展のためには新規オートファジー自体の研究発展が欠かせない。
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