新たな遺伝性腫瘍・内分泌代謝症候群「ARMC5遺伝子異常症」の臨床病態解明

• 研究課題/領域番号: 21K07334
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 静岡社会健康医学大学院大学
• 研究代表者: 臼井 健 静岡社会健康医学大学院大学, 社会健康医学研究科, 教授 (20271512)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 原発性マクロ結節性副腎過形成 / ARMC5 / 遺伝性腫瘍 / 原発性大結節性副腎過形成

研究開始時の研究の概要

原発性大結節性副腎過形成症(PMAH)は、（サブクリニカル）クッシング症候群を来す稀な副腎疾患である。PMAH患者の30%-40%にARMC5遺伝子の生殖細胞系病的variantが認められることが示され本症の少なくとも一部が遺伝性疾患（ARMC5遺伝子異常症）であることが明らかにされた。
本研究は新たな遺伝性腫瘍・内分泌代謝症候群とも言うべきである「ARMC5遺伝子異常症」に関する未解決問題の解明とともにARMC5の副腎以外の内分泌腫瘍等の腫瘍化への関与の解明をも試みる研究である。

研究成果の概要

原発性マクロ結節性副腎過形成（PMAH）は、クッシング症候群(CS)あるいはサブクリニカルCSを来しうる病態の一つである。PMAHの原因遺伝子としてARMC5が同定された。本研究は、日本人PMAH家系32家系の患者34名を対象に遺伝子および臨床病型の解析を行った。32家系中14家系にARMC5の病原性または疑いのある変異が同定された。そのうち5家系は同一変異であった。2人の患者の子供も無症候性または前症候性の状態で変異を有していた。ARMC5変異陽性群は陰性群よりも基礎コルチゾール(F)値が高く、年齢依存性のF過剰分泌が見られた。日本人PMAH患者の43%にARMC5の病原性変異が確認された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高血圧、糖尿病、脂質代謝異常症等の生活習慣病に対する対策は健康長寿社会の実現のためにも重要な課題である。内分泌疾患であるクッシング病やその軽症型であるサブクリニカルクッシング症候群は時として上記の疾患の背後に潜んでいることがある。原発性マクロ結節性副腎過形成（PMAH）はそのような病態を呈する稀な病態と考えられていたがその多くが遺伝性疾患であり必ずしも診断されていない可能性があることは重要な所見である。

研究成果

• [雑誌論文] Endometrial Cancer Diagnosed at an Early Stage during Lynch Syndrome Surveillance: A Case Report (2023)
  • 著者名/発表者名: Umemiya Maki、Horikawa Naoki、Kanai Ami、Saeki Ayaka、Ida Kohei、Makio Satoru、Yoshida Teruki、Tsuji Mitsuru、Gou Rei、Tani Hirohiko、Usui Takeshi、Kosaka Kenzo
  • 雑誌名: Case Reports in Oncology 巻: 16 ページ: 634-639
  • DOI: 10.1159/000531837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of non‐classical 21‐hydroxylase deficiency after normal newborn mass screening (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Funa、Adachi Shuhei、Sakurai Nodoka、Mori Toshihiko、Fujikura Kaori、Usui Takeshi、Hasegawa Tomonobu
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 65 号: 1
  • DOI: 10.1111/ped.15674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term response to olaparib in a patient with metastatic pancreatic cancer associated with hereditary breast and ovarian cancer syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuneizumi Michiko、Terada Shuzo、Usui Takeshi、Yamaguchi Kei、Hayami Ryosuke、Matsunuma Ryoichi
  • 雑誌名: Oxford Medical Case Reports 巻: 2022 号: 11 ページ: 388-392
  • DOI: 10.1093/omcr/omac124
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Asymptomatic Case With MEN1 Slipping Through Genetic Screening by SNV-dependent Allelic Dropout (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosugi Rieko、Ariyasu Hiroyuki、Kyo Chika、Yonemoto Takako、Ogawa Tatsuo、Kotani Masato、Saito Kohei、Inoue Tatsuhide、Usui Takeshi
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 6 号: 9 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1210/jendso/bvac118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial Pseudohypoparathyroidism Type IB Associated with an SVA Retrotransposon Insertion in the GNAS Locus (2022)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Kawashima, Akiko Yuno, Shinichiro Sano, Masayo Kagami
  • 雑誌名: J Bone Miner Res . 巻: 10 号: 10 ページ: 1850-1859
  • DOI: 10.1002/jbmr.4652
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bilateral Pheochromocytoma with Germline MAX Variant without Family History (2022)
  • 著者名/発表者名: Hata Shinnosuke、Asano Mai、Tominaga Hiroyuki、Hamaguchi Masahide、Hongo Fumiya、Usui Takeshi、Konishi Eiichi、Fukui Michiaki
  • 雑誌名: Clinics and Practice 巻: 12 号: 3 ページ: 299-305
  • DOI: 10.3390/clinpract12030035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retroperitoneal paraganglioma with loss of heterozygosity of the von Hippel–Lindau gene: a case report and review of the literature (2022)
  • 著者名/発表者名: Anno Mari、Izawa Shoichiro、Fujioka Yohei、Matsuzawa Kazuhiko、Saito Kohei、Hikita Katsuya、Makishima Karen、Nosaka Kanae、Takenaka Atsushi、Usui Takeshi、Yamamoto Kazuhiro
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 69 号: 9 ページ: 1137-1147
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0611
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-dose fludrocortisone therapy was transiently required in a female neonate with 21-hydroxylase deficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Yusuke、Sato Takeshi、Nakano Satsuki、Usui Takeshi、Narumi Satoshi、Ishii Tomohiro、Hasegawa Tomonobu
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 31 号: 2 ページ: 93-97
  • DOI: 10.1297/cpe.2021-0066
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a homozygous c.1039C&gt;T (p.R347C) variant in <i>CYP17A1</i> in a 67-year-old female patient with partial 17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagata Satoshi、Kageyama Kazunori、Usui Takeshi、Saito Kohei、Takayasu Shinobu、Usutani Mari、Terui Ken、Daimon Makoto
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 69 号: 2 ページ: 115-120
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0266
  • NAID: 130008164737
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of retinitis pigmentosa homozygous for a rare CNGA1 causal variant (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Kohei、Gotoh Norimoto、Kang Inyeop、Shimada Toshio、Usui Takeshi、Terao Chikashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-84098-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparisons of plasma aldosterone and renin data between an automated chemiluminescent immunoanalyzer and conventional radioimmunoassays in the screening and diagnosis of primary aldosteronism (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura Naohisa、Watanabe Erika、Shirakawa Rumi、Nakatani Eiji、Yamada Kanako、Hatakeyama Hiroshi、Torii-Hanakita Mizuki、Kyo Chika、Kosugi Rieko、Ogawa Tatsuo、Kotani Masato、Usui Takeshi、Inoue Tatsuhide
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 7 ページ: e0253807-e0253807
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0253807
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parthenogenetic mosaicism: generation via second polar body retention and unmasking of a likely causative PER2 variant for hypersomnia (2021)
  • 著者名/発表者名: Masunaga Yohei、Kagami Masayo、Kato Fumiko、Usui Takeshi、Yonemoto Takako、Mishima Kazuo、Fukami Maki、Aoto Kazushi、Saitsu Hirotomo、Ogata Tsutomu
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 13 号: 1 ページ: 73-73
  • DOI: 10.1186/s13148-021-01062-0
  • NAID: 120007042184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bezafibrate induces hypothyroidism in a patient with resistance to thyroid hormone β due to a G347R variant (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Ichiro、Yamashita Takafumi、Sugawa Taku、Tagami Tetsuya、Hanaoka Ikuko、Usui Takeshi、Hirota Keisho、Hakata Takuro、Ueda Yohei、Fujii Toshihito、Sakane Yoriko、Yasoda Akihiro、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: Clinical Endocrinology 巻: 96 号: 2 ページ: 236-245
  • DOI: 10.1111/cen.14591
  • 査読あり
• [学会発表] 家族性PBMAHを呈したARMC5_p.R173*ヘテロ接合体の1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 樋口雄一,坂東弘教,芳野啓,山本雅昭,高橋路子,臼井健,小川渉,福岡秀規
  • 学会等名: 第33回臨床内分泌Update
• [学会発表] ゲノム時代の内分泌医療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 臼井健
  • 学会等名: 日本内分泌学会東海地方会
  • 招待講演
• [学会発表] BMAHにおけるアルドステロン自律性分泌の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 合田 菜穂,福岡 秀規,神澤 真紀,辻本 泰貴,蟹江 慶太郎,山本 雅昭,臼井 健,高橋 裕,小川 渉
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] BRCA1/2病的バリアントなし同時性両側乳がん術後にLi-Fraumeni症候群と診断し温存乳房への放射線治療を回避できた1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: [常泉道子,松沼亮一,山口 彗,速水亮介,劫礼,原崎正士,米本崇子,小杉理英子,齊藤洸平,有安宏之,佐藤辰宜,金沢佑治,浮田真沙世,松浦公美,臼井健]
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会
• [学会発表] 遺伝子パネル検査でジェノタイプが確定したパラガングリオーマ (2022)
  • 著者名/発表者名: [小杉理英子,早房 良,中上瑛里加,齊藤洸平,米本崇子,有安宏之,井上達秀,臼井健]
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会
• [学会発表] 遺伝子variantの表記法 (2022)
  • 著者名/発表者名: [臼井 健]
  • 学会等名: 第55回日本小児内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] RTHβにおけるベザフィブラートによる甲状腺機能低下症 臨床的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内 一郎, 山下 貴史, 須川 琢, 花岡 郁子, 臼井 健, 伯田 琢郎, 植田 洋平, 藤井 寿人, 稲垣 暢也
  • 学会等名: 日本内分泌学会
• [学会発表] SDHB染色陰性の孤発性パラガングリオーマ(PGL)の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 早房 良, 有安 宏之, 山田 賀奈子, 保田 都, 澤部 史一, 木村 有華, 畠山 寛, 齋藤 洸平, 姜 知佳, 小杉 理英子, 小川 達雄, 小谷 仁人, 田村 尚久, 臼井 健, 山崎 有人, 笹野 公伸, 井上 達秀
  • 学会等名: 日本内分泌学会
• [学会発表] MIBGシンチで褐色細胞腫のみならず甲状腺に集積を認めたvon Hippel-Lindau病の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 向井 千賀, 丸岡 あずさ, 高橋 一久, 西村 久美子, 野村 惠巳子, 浮田 千津子, 塩島 一朗, 豊田 長興, 松田 公志, 臼井 健
  • 学会等名: 日本内分泌学会
• [学会発表] 成人期に遺伝学的検査により診断に至ったX連鎖性低リン血症性くる病(XLH)の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小杉 理英子, 大幡 泰久, 窪田 拓生, 大薗 恵一, 井上 達秀, 臼井 健
  • 学会等名: 日本内分泌学会
• [学会発表] Parthenogenetic activationおよびsecond polar retentionを介して発症したと考えられるモザイク型parthenogenesisの2例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 増永 陽平, 大久保 由美子, 臼井 健, 米本 崇子, 鏡 雅代, 深見 真紀, 才津 浩智, 緒方 勤
  • 学会等名: 日本内分泌学会
• [学会発表] CYP17A1遺伝子p.R347Cホモ接合体変異による17α水酸化酵素欠損症 高齢で診断された一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山形 聡, 臼井 健, 齋藤 洸平, 高安 忍, 臼谷 真理, 照井 健, 蔭山 和則, 大門 眞
  • 学会等名: 日本内分泌学会
• [学会発表] ニボルマブによる膵臓容積減少で増悪をきたした2型糖尿病の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 早房 良, 田村 尚久, 山田 賀奈子, 畠山 寛, 齋藤 洸平, 姜 知佳, 小杉 理英子, 小川 達雄, 小谷 仁人, 臼井 健, 井上 達秀
  • 学会等名: 日本内分泌学会
• [学会発表] 若年発症のパラガングリオーマ(PGL)の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 早房 良, 山田 賀奈子, 小杉 理英子, 保田 都, 澤部 史一, 木村 有華, 畠山 寛, 齋藤 洸平, 姜 知佳, 小川 達雄, 小谷 仁人, 田村 尚久, 臼井 健, 井上 達秀
  • 学会等名: 日本内分泌学会
• [学会発表] HBOCチームにより円滑に診断し得た乳癌既往がある原発性腹膜癌の一症例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山西 優紀夫, 常泉 道子, 稲山 嘉英, 敖 礼, 川村 温子, 河合 貞幸, 臼井 健, 小阪 謙三
  • 学会等名: 日本婦人科腫瘍学会