| 研究課題/領域番号 |
21K07339
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
遠藤 逸朗 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (10432759)
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| 研究分担者 |
倉橋 清衛 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任講師 (30567342)
安倍 正博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80263812)
金井 麻衣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (90836470)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | TAK1阻害 / 炎症性サイトカイン / 骨格筋萎縮 / 炎症性サイトカイン誘導性筋障害 / Myostatin / サルコペニア / TAK1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
サルコペニアの惹起・増悪に加齢に伴う慢性炎症が重要な役割を担う可能性に着目し、炎症性サイトカインシグナルがサルコペニアをもたらす機序の解明を図る。さらに、炎症性サイトカインの細胞内シグナル伝達に枢軸的な役割を果たすTAK1を治療ターゲットとして、サルコペニアの新たな治療法開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
TNF-α・IL-1β過剰モデルであるSKG/Jclマウスにおいて、TAK1阻害薬LLZ投与は低下した骨格筋量、筋力、骨格筋の断面積をコントロールレベルまで回復させた。またマウス筋芽細胞株C2C12において、TNF-α and/or IL-1β添加によるmyostatinの上昇、MyoD1およびmyogeninの低下、Atrogin-1およびMurf-1の上昇、ミオシン重鎖アイソフォームの発現低下を伴う筋管細胞幅の低下をLLZ投与はいずれも回復させた。この機序として、LLZによるC2C12におけるTAK1のリン酸化とその下流シグナルであるp38およびERKのリン酸化抑制を確認した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
炎症性サイトカイン過剰による慢性炎症は骨格筋量の減少や筋力低下の原因となり、加齢によるサルコペニアの病態にも関連する。我々は、TGF-beta activated kinase 1 (TAK1)阻害が複数の炎症性サイトカインの細胞内シグナル伝達を抑制して抗炎症作用を発揮するという背景に基づき、TAK1阻害薬(LLZ)が炎症性サイトカイン誘導性の筋萎縮・筋力低下を改善できることをin vivoおよびin vitroの系で示した。以上の検討結果より、TAK1阻害は炎症性サイトカイン誘導性筋障害の治療ターゲットたり得る可能性があることが示された。
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