がん患者の抗腫瘍免疫のアクセル機能を評価できる血液中バイオマーカー評価法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K07370
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 愛知医科大学 (2022-2023); 熊本大学 (2021)
• 研究代表者: 大西 紘二 愛知医科大学, 医学部, 講師 (40613378)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: リンパ節マクロファージ / 大腸がん / ケモカイン / CD169 / マクロファージ / リンパ節 / がん免疫

研究開始時の研究の概要

がん免疫モニタリングに関わる新規バイオマーカーの探索は世界中で広く行われているが、その殆どが腫瘍細胞に直接関わる因子か、がん免疫のブレーキに相当する免疫チェックポイント分子の関連分子に関わるものである。
申請者らは、「がん免疫のアクセル」に相当するリンパ節マクロファージについて、特にCD169陽性リンパ節マクロファージががん患者の臨床予後と腫瘍局所でのCD8陽性T細胞の浸
潤を予測する有用な分子マーカーになりうることを報告した。
本研究は、「がん免疫のアクセル」に相当する部分の新たな免疫モニタリング法の開発を目指す点で革新的であり、独創性が高い研究であると言える。

研究実績の概要

本研究ではヒト末梢血単球由来1型IFN誘導CD169陽性マクロファージの網羅的遺伝子解析を実施し、各種の炎症性サイトカイン・ケモカイン等の発現増加を明らかにした。そのうちCCL8やCXCL10等の液性因子に着目し、大腸がん患者の血清CCL8, CXCL10濃度と摘出リンパ節のCD169陽性マクロファージの密度の相関解析をおこなった結果、血清CCL8濃度とリンパ節マクロファージのCD169発現には若干の正の相関関係が示唆されたが、統計学的有意差はみられなかった。大腸がん患者のCCL8, CXCL10はリンパ球や腫瘍細胞等からも産生されており、その他の炎症細胞による影響も大きいことが要因であると考えられた。
一方で、がんの種類によってリンパ節マクロファージのCD169発現の程度に差異がある可能性が示唆され、本研究課題の仮説を「腫瘍細胞に由来する何らかの液性因子（エクソソームを含む）がCD169発現を誘導している」と再設定し、その液性因子を同定するための研究戦略に組み直した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当初想定していた仮説とはやや異なる結果が得られたため、仮説を再設定して計画を一部見直して新たな実験を計画したため、研究期間を延長する必要性があった。

今後の研究の推進方策

各種セルラインを使用して、どのような種類の腫瘍細胞がマクロファージのCD169発現を強く誘導するのか液性因子を同定する。その液性因子がマクロファージの抗腫瘍機能を増強するのかどうかin vitro実験で確認したのち、臨床的予後因子に成り得るのかどうか統計学的解析をおこなう予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of macrophage/dendritic cell related molecules in lymph node sinus macrophages (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada Rin、Ohnishi Koji、Pan Cheng、Yano Hiromu、Fujiwara Yukio、Shiota Takuya、Mikami Yoshiki、Komohara Yoshihiro
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 67 号: 11 ページ: 490-500
  • DOI: 10.1111/1348-0421.13095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypercholesterolemic Dysregulation of Calpain in Lymphatic Endothelial Cells Interferes With Regulatory T-Cell Stability and Trafficking. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Miyazaki, Y. Taketomi, T. Higashi, H. Ohtaki, T. Takaki, K. Ohnishi, M. Hosonuma, N. Kono, R. Akasu, S. Haraguchi, JR. Kim-Kaneyama, K. Otsu, H. Arai, M. Murakami, A. Miyazaki
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 43 号: 2
  • DOI: 10.1161/atvbaha.122.317781
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stromal reprogramming through dual PDGFRα/β blockade boosts the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in fibrotic tumors. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Akiyama, T. Yasuda, T. Uchihara, N. Yasuda-Yoshihara, BJY. Tan, A. Yonemura, T. Semba, J. Yamasaki, Y. Komohara, K. Ohnishi, F. Wei, L. Fu, J. Zhang, F. Kitamura, K. Yamashita, K. Eto, S. Iwagami, H. Tsukamoto, T. Umemoto, M. Masuda, O. Nagano, Y. Satou, H. Saya, P. Tan, H. Baba, T. Ishimoto
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 83 号: 5 ページ: 753-770
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-22-1890
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Naringenin potentiates anti-tumor immunity against oral cancer by inducing lymph node CD169-positive macrophage activation and cytotoxic T cell infiltration (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi S、Kawahara a、Fujiwara Y、Ohnishi K、Pan C、Yano H、Hirosue A、Nagata M、Hirayama M、Sakata J、Nakashima H、Arita H、Yamana K、Gohara S、Nagao Y、Maeshiro M、Iwamoto A、Hirayama M、Yoshida R、Komohara Y、Nakayama H
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: - 号: 9 ページ: 2127-2139
  • DOI: 10.1007/s00262-022-03149-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cancer immunity cycleにおけるリンパ節洞マクロファージの意義 (2024)
  • 著者名/発表者名: 大西紘二、菰原義弘、猪子誠人、中村律子、伊藤秀明、陸美穂、笠井謙次
  • 学会等名: 第113回日本病理学会総会