| 研究課題/領域番号 |
21K07389
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
鷹見 洋一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (90621756)
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| 研究分担者 |
中神 啓徳 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座教授 (20325369)
武田 朱公 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座准教授 (50784708)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | αシヌクレイン / インスリン抵抗性 / 老化 / 血管内皮 / 骨格筋 / eNOS / 赤血球 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
①血管内皮特異的SNCAノックアウトマウスの確立及びその血管内皮の老化、インスリンシグナルについての表現型を検討する。②内在性SNCAのインスリンシグナルによるeNOS活性化への関与を分子レベルで解析し、負の制御分子との相互作用の面からその機序について検討する。③液性因子としてのSNCAのECにおけるeNOS活性化及びNFκB抑制作用について受容体及び細胞内での関連蛋白相互作用の面からその機序を解析する。④血管内皮特異的SNCAノックアウトマウス及びリコンビナントSNCAを投与したマウスにおけるインスリン感受性の表現型と毛細血管内皮機能及びインスリンの骨格筋への動員との関連を詳細に検討する。
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| 研究実績の概要 |
我々は内在性及び液性因子としてのαシヌクレイン（SNCA）の血管内皮細胞（EC）に対する保護的機能を臨床的及び基礎的検討にて見出し、老化に伴う発現低下が細胞老化を惹起し、血管内皮機能障害に起因する高血圧に繋がる可能性を報告した。更に、液性因子としてのSNCAは脂肪組織や骨格筋において糖の取り込みを促進し、老化に伴うその低下はインスリン抵抗性の病態に関与し、糖代謝に対しても保護的に作用することを見出した。ECがインスリン感受性に関与するメカニズムとして、Akt-eNOS経路活性化による毛細血管拡張に伴うインスリンの骨格筋間質への動員、骨格筋のインスリンレセプターへの結合がある。ECにおいて内在性SNCAのloss-of-functionによりインスリンによるeNOS活性化が減弱化し、また、液性因子としてのSNCAはAkt-eNOSを活性化することから、老化に伴うこれらのECにおける低下がインスリン抵抗性の病態に関与する可能性があると考えられた。
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