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老化に伴うインスリン抵抗性の病態における血管内皮のαシヌクレインの機能の検討

研究課題

研究課題/領域番号 21K07389
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52010:内科学一般関連
研究機関大阪大学

研究代表者

鷹見 洋一  大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (90621756)

研究分担者 中神 啓徳  大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座教授 (20325369)
武田 朱公  大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座准教授 (50784708)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードαシヌクレイン / インスリン抵抗性 / 老化 / 血管内皮 / 骨格筋 / eNOS / 赤血球
研究開始時の研究の概要

①血管内皮特異的SNCAノックアウトマウスの確立及びその血管内皮の老化、インスリンシグナルについての表現型を検討する。②内在性SNCAのインスリンシグナルによるeNOS活性化への関与を分子レベルで解析し、負の制御分子との相互作用の面からその機序について検討する。③液性因子としてのSNCAのECにおけるeNOS活性化及びNFκB抑制作用について受容体及び細胞内での関連蛋白相互作用の面からその機序を解析する。④血管内皮特異的SNCAノックアウトマウス及びリコンビナントSNCAを投与したマウスにおけるインスリン感受性の表現型と毛細血管内皮機能及びインスリンの骨格筋への動員との関連を詳細に検討する。

研究成果の概要

内在性及び液性因子としてのαシヌクレイン(SNCA)は血管内皮細胞(EC)に対し保護的機能を有し、老化に伴う発現低下が血管内皮機能障害に繋がる可能性がある。更に、液性因子としてのSNCAは脂肪組織や骨格筋において糖の取り込みを促進し、糖代謝に対しても保護的に作用する。ECにおいて老化に伴う内在性SNCA発現低下はインスリンによるeNOS活性化の減弱化を起こし、また、老化に伴う液性因子としてのSNCAの低下はAkt-eNOS活性化を減弱させることより毛細血管拡張に伴うインスリンの骨格筋間質への動員及び骨格筋のインスリンレセプターへの結合を低下させ、インスリン抵抗性の病態に関与する可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究ではSNCAは高血圧とインスリン抵抗性を加齢性疾患としての観点から共通病態基盤として結びつける分子となり、高齢者の予後に強く関連する心血管疾患に対する新規治療標的分子となり得ることを提唱できるものである。更に、SNCAは循環血液中に液性因子として存在し、全身の臓器で機能している可能性がある。現在までの我々の検討では、血管内皮の他、脂肪組織、骨格筋、マクロファージなどで新規機能の可能性を見出しており、加齢に伴う低下が各種加齢性疾患に関連している可能性がある。また、加齢や疾患によりSNCAの凝集による分子形態変化が生じる可能性もあり、それに伴う毒性や機能喪失に伴う病態への関与も想定される。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Novel pathophysiological roles of α‐synuclein in age‐related vascular endothelial dysfunction2022

    • 著者名/発表者名
      Takami Yoichi、Wang Cheng、Nakagami Hironori、Yamamoto Koichi、Nozato Yoichi、Imaizumi Yuki、Nagasawa Motonori、Takeshita Hikari、Nakajima Tsuneo、Takeda Shuko、Takeya Yasushi、Kaneda Yasufumi、Rakugi Hiromi
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 36 号: 10

    • DOI

      10.1096/fj.202101621r

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 血管内皮におけるαシヌクレインの加齢に伴うインスリン抵抗性の病態生理機能についての検討2023

    • 著者名/発表者名
      鷹見洋一
    • 学会等名
      第64回 日本老年医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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