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筋萎縮性側索硬化症モデルにおける軸索分岐異常の分子基盤の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K07411
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52020:神経内科学関連
研究機関東北大学

研究代表者

鈴木 直輝  東北大学, 大学病院, 助教 (70451599)

研究分担者 割田 仁  東北大学, 大学病院, 助教 (30400245)
青木 正志  東北大学, 医学系研究科, 教授 (70302148)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワードALS / 筋萎縮性側索硬化症
研究開始時の研究の概要

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は運動ニューロンが系統的・選択的に障害される難病である。申請者らは運動ニューロンの特徴的な構造であり、ヒトで1mにも及ぶ長い軸索がALS病態の初期から障害されていることに着目し、独自に開発したマイクロ流体デバイスを用いて培養下で軸索構造を再現し、病態の鍵となる分子を同定してきた。ALS変異iPS細胞由来運動ニューロンにおける軸索形態異常がALSにおける神経変性に直結するかは不明確だった。本研究では、ALS共通病態としての軸索分岐異常の分子基盤は何か、軸索病態を改善することが神経変性抑制につながるのか、という二つの未解決課題に取り組む。

研究成果の概要

本研究では自律神経・感覚神経への分化培養プロトコールを最適化し、マイクロ流体デバイス内での軸索束形成を確認した。マイクロ流体デバイスを用いて細胞体と軸索を分離して運動ニューロンとのAxon-seq比較解析を行い、ALSの病態で障害の少なさと関係する16 遺伝子を絞り込んだ。またin vivoの実験系としては、FUS変異ノックインマウスを樹立し、バッククロスの上、安定したコロニーを樹立した。神経筋接合部をプロテオミクスで解析し、新たな病態関連蛋白を見出すことができた。細胞および個体レベルの知見を積み重ねて、ALSの新規治療標的となりうる分子を同定していく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでのALS病態研究は神経細胞体に注目したものが多く、ニューロンの特徴的な構造である軸索病態に真正面から取り組んだ研究はほとんどなかった。本研究はiPS細胞活用における問題点である発生と老化病態の違いにも留意しつつ、マウスやヒト剖検脳も駆使し、形態と機能の相関を検討し、軸索における恒常性維持機構の各機序の相互作用についても解析を進める。ALSの病態を軸索という構造・機能から捉えなおすことで、新たな治療法開発へとつなげることが期待される。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Nationwide survey of patients with multisystem proteinopathy in Japan2024

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Satoshi、Takahashi Yuji、Hashimoto Jun、Murakami Ayuka、Nakamura Ryoichi、Katsuno Masahisa、Izumi Rumiko、Suzuki Naoki、Warita Hitoshi、Aoki Masashi、the Japan MSP Study Group
    • 雑誌名

      Annals of Clinical and Translational Neurology

      巻: - 号: 4 ページ: 938-945

    • DOI

      10.1002/acn3.52011

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Phase 1/2a clinical trial in ALS with ropinirole, a drug candidate identified by iPSC drug discovery2023

    • 著者名/発表者名
      Morimoto Satoru、Takahashi Shinichi、Ito Daisuke et al.
    • 雑誌名

      Cell Stem Cell

      巻: 30 号: 6 ページ: 766-780.e9

    • DOI

      10.1016/j.stem.2023.04.017

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] LONRF2 is a protein quality control ubiquitin ligase whose deficiency causes late-onset neurological deficits2023

    • 著者名/発表者名
      Li Dan、Johmura Yoshikazu、Morimoto Satoru et al.
    • 雑誌名

      Nature Aging

      巻: 3 号: 8 ページ: 1001-1019

    • DOI

      10.1038/s43587-023-00464-4

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nuclear pore pathology underlying multisystem proteinopathy type 3‐related inclusion body myopathy2023

    • 著者名/発表者名
      Izumi Rumiko、Ikeda Kensuke、Niihori Tetsuya、Suzuki Naoki、Shirota Matsuyuki、Funayama Ryo、Nakayama Keiko、Warita Hitoshi、Tateyama Maki、Aoki Yoko、Aoki Masashi
    • 雑誌名

      Annals of Clinical and Translational Neurology

      巻: 11 号: 3 ページ: 577-592

    • DOI

      10.1002/acn3.51977

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Phase II/III Study of Aceneuramic Acid Administration for GNE Myopathy in Japan2023

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Naoki、Mori-Yoshimura Madoka、Katsuno Masahisa、Takahashi Masanori P.、Yamashita Satoshi、Oya Yasushi、Hashizume Atsushi、Yamada Shinichiro、Nakamori Masayuki、Izumi Rumiko、Kato Masaaki、Warita Hitoshi、Tateyama Maki、Kuroda Hiroshi、Asada Ryuta、Yamaguchi Takuhiro、Nishino Ichizo、Aoki Masashi
    • 雑誌名

      Journal of Neuromuscular Diseases

      巻: - 号: 4 ページ: 1-12

    • DOI

      10.3233/jnd-230029

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genetics of amyotrophic lateral sclerosis: seeking therapeutic targets in the era of gene therapy2022

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Naoki、Nishiyama Ayumi、Warita Hitoshi、Aoki Masashi
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 68 号: 3 ページ: 131-152

    • DOI

      10.1038/s10038-022-01055-8

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Reduced PHOX2B stability causes axonal growth impairment in motor neurons with TARDBP mutations2021

    • 著者名/発表者名
      Mitsuzawa S, Suzuki N, Akiyama T, Ishikawa M, Sone T, Kawada J, Funayama R, Shirota M, Mitsuhashi H, Morimoto S, Ikeda K, Shijo T, Ohno A, Nakamura N, Ono H, Ono R, Osana S, Nakagawa T, Nishiyama A, Izumi R, Kaneda S, Ikeuchi Y, Nakayama K, Fujii T, Warita H, Okano H, Aoki M.
    • 雑誌名

      Stem Cell Reports

      巻: 16 号: 6 ページ: 1527-1541

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2021.04.021

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Advanced Medicine for ALS2023

    • 著者名/発表者名
      鈴木直輝
    • 学会等名
      第64回 日本神経学会 学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular mechanism of motor neuron disease unravelled: achievements from the interdisciplinary collaboration2023

    • 著者名/発表者名
      鈴木直輝
    • 学会等名
      第46回日本神経科学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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