細胞外小胞の臓器特異性に着目した視神経脊髄炎関連疾患の再発予測の確立

• 研究課題/領域番号: 21K07412
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 佐治 越爾 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (00706418)
• 研究分担者: 河内 泉 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (40432083) ; 清水 宏 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (40608767)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 視神経脊髄炎 / 細胞外小胞 / エクソソーム / エクソソーム /

研究開始時の研究の概要

視神経脊髄炎関連疾患（NMOSD）は中枢神経系自己免疫疾患の代表的疾患である．NMOSD再発予防のためステロイドや免疫抑制剤による免疫治療が行われているが，再発を抑制できない症例が存在する．個々の患者において再発リスクおよびどの薬剤が最適であるかを予測するバイオマーカーは存在していない．
本研究では，細胞外小胞の臓器特異性に着目して再発および治療反応性に関わる分子マーカーを探索し， NMOの個別化医療の確立を目指すことを目的とする．

研究成果の概要

視神経脊髄炎関連疾患（NMOSD）はアストロサイトに発現するアクアポリン4水チャネルに対する自己抗体が陽性となる中枢神経系自己免疫疾患である．本研究では、NMOSD患者特有のエクソソームを明らかにすることはできなかったが、病理解析によりNMOの初期・早期活動性病変に活性化好中球、IL-17を分泌するT細胞が集積しており、これらの細胞群がNMO病変拡大に関与していることを明らかにした。また、組織常在性記憶T細胞が細胞傷害性顆粒を発現することで活動性病変を引き起こし、FOXP3陽性調節性T細胞が病巣を鎮静化させていることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

視神経脊髄炎関連疾患において、病変のステージによって、活性化好中球、IL-17産生T細胞、細胞傷害性顆粒を発現した組織常在性記憶T細胞の集積が炎症の増幅と病変の拡大に関与することを見出した。また、炎症を制御するFOXP3陽性調節性T細胞が病巣を鎮静化させることを明らかにした。これらの細胞群を制御しうるエクソソームを含む血液バイオマーカーを明らかにしていくことで、個々の患者の再発の予兆をとらえ、より適切な治療選択につなげることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Stage-dependent immunity orchestrates AQP4 antibody-guided NMOSD pathology: a role for netting neutrophils with resident memory T cells in situ (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Yanagimura F, Saji E, Shimizu H, Toyoshima Y, Yanagawa K, Arakawa M, Hokari M, Yokoseki A, Wakasugi T, Okamoto K, Takebayashi H, Fujii C, Itoh K, Takei YI, Ohara S, Yamada M, Takahashi H, Nishizawa M, Igarashi H, Kakita A, Onodera O, Kawachi I.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 147 号: 1 ページ: 76-76
  • DOI: 10.1007/s00401-024-02725-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute respiratory failure caused by brainstem demyelinating lesions in an older patient with an atypical relapsing autoimmune disorder (2024)
  • 著者名/発表者名: Hongo Shoko、Shimizu Hiroshi、Saji Etsuji、Nakajima Akihiro、Okamoto Kouichirou、Kawachi Izumi、Onodera Osamu、Kakita Akiyoshi
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: - 号: 1 ページ: 3-12
  • DOI: 10.1111/neup.12976
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visual outcome of aquaporin-4 antibody-positive optic neuritis with maintenance therapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueki S, Hatase T, Kiyokawa M, Kawachi I, Saji E, Onodera O, Fukuchi T, Igarashi H.
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol. 巻: 65 号: 5 ページ: 699-703
  • DOI: 10.1007/s10384-021-00858-0
  • NAID: 40022680433
  • 査読あり
• [学会発表] AQP4抗体陽性視神経脊髄炎関連疾患における脳幹小脳症状と病変分布 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐治越爾, 中島章博, 栁川香織, 小野寺理, 河内泉
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Pros & Cons 2022年の多発性硬化症診療を考える. Pros「#2. 多発性硬化症は神経変性疾患である」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐治 越爾, 河内泉
  • 学会等名: 第34回日本神経免疫学会学術研究集会
  • 招待講演
• [学会発表] 脊髄病変で再発した視神経脊髄炎関連疾患の臨床的特徴 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐治越爾, 中島章博, 栁川香織, 小野寺理, 河内泉
  • 学会等名: 第34回日本神経免疫学会学術研究集会
• [学会発表] 視神経脊髄炎関連疾患における脳幹・小脳病変の臨床的特徴 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐治 越爾, 中島 章博, 柳川 香織, 清水 宏, 岡本 浩一郎, 柿田 明美, 小野寺 理, 河内 泉
  • 学会等名: 第33回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] Chronic inflammation and disease progression in multiple sclerosis based on a neuropathological view (2021)
  • 著者名/発表者名: Saji Etsuji, Kawachi Izumi
  • 学会等名: 第33回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] Autoimmune disease comorbidities in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Etsuji Saji, Akihiro Nakajima, Takahiro Wakasugi, Fumihiro Yanagimura, Kaori Yanagawa, Masatoyo Nishizawa, Osamu Onodera, Izumi Kawachi
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会